Un estudio de TAS1553 en sujetos con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria y otras neoplasias mieloides

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado.
2. El participante debe tener 18 años de edad o más, al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Esperanza de vida de al menos 12 semanas según la evaluación del investigador.
4. Participantes con R/R AML u otras neoplasias mieloides donde las terapias aprobadas han fallado o para quienes no hay disponibles terapias conocidas para prolongar la vida. La población de AML incluye AML de novo, AML secundaria y SMD transformados en AML. Otras neoplasias mieloides incluyen MPN en fase acelerada y MPN-U y MDS-MPN en fase crónica o acelerada. La fase de crisis explosiva de MPN, MPN-U y MDS-MPN se considera LMA secundaria y se incluirá en la cohorte de LMA.
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
6. Tener recuento de plaquetas ≥10,000/μL (se permiten transfusiones para alcanzar este nivel).
7. Tener una función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina medido en orina de 24 horas ≥60 ml/min.

8. Función hepática adecuada evidenciada por:

   1. aspartato aminotransferasa (AST) ≤3× límite superior normal (LSN)
   2. alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×ULN
   3. bilirrubina total ≤1,5×ULN.
9. Los participantes deben poder someterse a biopsias de médula ósea en serie, muestras de sangre periférica y muestras de orina durante el estudio.
10. Las mujeres en edad fértil (según las recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) no deben estar embarazadas ni amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que tienen MPN, MPN-U o MDS/MPN y muestran hipoplasia de la médula ósea y que normalmente tampoco se beneficiarían de la terapia citorreductora como la hidroxiurea (HU).

2. Los participantes con enfermedad altamente proliferativa están excluidos de la siguiente manera:

   1. Parte 1/AML: glóbulos blancos (WBC) >20 000/μL y >50 % de blastos en sangre. Las medidas para reducir los glóbulos blancos, como el tratamiento con HU en las últimas 2 semanas y la quimioterapia citotóxica en las últimas 4 semanas, no pueden cumplir con este criterio de elegibilidad.
   2. Parte 1/otras neoplasias mieloides: WBC >20 000/μL. Se puede usar un curso corto de HU para cumplir con este criterio de elegibilidad, siempre que se suspenda HU 96 horas y cualquier toxicidad relacionada con el medicamento que se encuentre se resuelva a Grado ≤1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   3. Parte 2/Cohorte 1, AML: WBC>20 000/μL y >50 % de blastos en sangre. Se puede usar un curso corto de HU para cumplir con este criterio de elegibilidad, siempre que se interrumpa HU 96 horas y cualquier toxicidad relacionada con el fármaco que se encuentre se resuelva a Grado ≤1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   4. Parte 2/Cohorte 2, otras neoplasias mieloides: no se definió el criterio de exclusión de WBC específico. Se puede usar un curso corto de HU para reducir los glóbulos blancos si el investigador lo considera necesario, siempre que se suspenda HU 96 horas y cualquier toxicidad relacionada con el fármaco encontrada se resuelva a Grado ≤1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activa conocida.
4. Diagnóstico de leucemia positiva para BCR-ABL, leucemia promielocítica aguda (AML M3 o APML) o leucemia mielomonocítica juvenil (JMML).
5. Segunda neoplasia maligna que requiere tratamiento sistémico activo, excepto cáncer de mama o de próstata estable o que responda al tratamiento endocrino.
6. Enfermedad injerto contra huésped (GVHD) de grado ≥3 en curso, o GVHD de cualquier grado que requiera tratamiento activo (por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, ≥5 mg/día de prednisona u otro esteroide equivalente, u otros agentes inmunosupresores). (Nota: se permite la prednisona en cualquier dosis para otras indicaciones).
7. Infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); Se permitirá el estado de portador de hepatitis inactivo y los participantes con evidencia de laboratorio de replicación no activa y los participantes con medicamentos antivirales que tengan una carga viral por debajo del límite de detección.
8. Enfermedad mental importante conocida u otra afección, como alcohol activo u otra sustancia, abuso o adicción que, en opinión del investigador, predisponga al participante a un alto riesgo de incumplimiento del protocolo.
9. Infección activa resistente a los antibióticos; o enfermedad pulmonar no asociada a leucemia que requiera >2 litros por minuto de oxígeno o cualquier otra condición que ponga al participante en riesgo inminente de muerte.
10. Excreción de proteínas en orina de 24 horas ≥1g o análisis de orina de 2+proteinuria.

11. Historial de, o en riesgo de, enfermedad cardiaca, evidenciada por cualquiera de las siguientes condiciones:

    1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (FEVI; <50 %) en el ecocardiograma (ECHO) o en la exploración de adquisición de sincronización múltiple (MUGA) en la selección.
    2. Insuficiencia cardiaca congestiva de Clase ≥III de severidad según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) definida como pacientes con marcada limitación de la actividad y que se sienten cómodos en reposo, mientras que los pacientes de Clase IV tienen síntomas de insuficiencia cardiaca en reposo.
    3. Enfermedad cardíaca inestable que incluye angina inestable o hipertensión definida por la necesidad de hospitalización durante la noche en los últimos 3 meses (90 días).
    4. Arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular, bradiarritmias clínicamente significativas, como el síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, presencia de marcapasos cardíaco o desfibrilador, u otras arritmias clínicamente significativas.
    5. Electrocardiograma (ECG) de detección de 12 derivaciones con intervalo QTcF medible de ≥470 mseg (se debe usar la fórmula de Fridericia).
12. Hipersensibilidad conocida a TAS1553 o cualquiera de sus componentes.
13. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 180 días posteriores a la primera dosis de TAS1553, o participantes en terapia inmunosupresora después del HSCT en el momento de la selección (los inhibidores de calcineurina o similares deben suspenderse ≥4 semanas antes del momento de inicio del fármaco del estudio) .
14. Tratado con cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento encontrada (excepto la alopecia) debe resolverse a Grado 1 o menos.
15. Solo fase 1, parte 1: participantes que requieren el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4.
16. Incapacidad para tragar medicamentos orales.