En studie av TAS1553 hos personer med residiverende eller refraktær akutt myeloide leukemi (AML) og andre myeloide neoplasmer

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke.
2. Deltakeren må være 18 år eller eldre på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
3. Forventet levealder på minst 12 uker vurdert av etterforskeren.
4. Deltakere med R/R AML eller andre myeloide neoplasmer der godkjente terapier har sviktet eller som kjente livsforlengende terapier ikke er tilgjengelige. AML-populasjonen inkluderer de novo AML, sekundær AML og MDS transformert til AML. Andre myeloide neoplasmer inkluderer akselerert fase MPN, og kronisk eller akselerert fase MPN-U og MDS-MPN. Blast krisefase for MPN, MPN-U og MDS-MPN anses som sekundær AML og vil bli inkludert i AML-kohorten.
5. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
6. Ha blodplatetall ≥10 000/μL (transfusjoner for å oppnå dette nivået er tillatt).
7. Ha tilstrekkelig nyrefunksjon som demonstrert ved en 24-timers urin målt kreatininclearance ≥60 ml/min.

8. Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

   1. aspartataminotransferase (AST) ≤3× øvre normalgrense (ULN)
   2. alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN
   3. total bilirubin ≤1,5×ULN.
9. Deltakerne må være mottagelige for serielle benmargsbiopsier, perifer blodprøvetaking og urinprøvetaking under studien.
10. Kvinner i fertil alder (i henhold til anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) må ikke være gravide eller ammende og må ha en negativ graviditetstest ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som har MPN, MPN-U eller MDS/MPN og viser hypoplastisk benmarg og vil heller ikke vanligvis ha nytte av cytoreduktiv terapi som hydroksyurea (HU).

2. Deltakere med svært proliferativ sykdom er ekskludert som følger:

   1. Del 1/AML: hvite blodceller (WBC) >20 000/μL og >50 % blaster i blod. Tiltak for å redusere WBC, som HU-behandling innen de siste 2 ukene og cellegiftbehandling innen de siste 4 ukene, tillates ikke å oppfylle dette kvalifikasjonskriteriet.
   2. Del 1/andre myeloide neoplasmer: WBC >20 000/μL. En kort kur med HU kan brukes for å oppfylle dette kvalifikasjonskriteriet, så lenge HU seponeres i 96 timer og eventuell påtruffet medikamentrelatert toksisitet må løses til grad ≤1 før den første dosen av studiebehandlingen.
   3. Del 2/Kohort 1, AML: WBC>20 000/μL og >50 % blaster i blod. En kort kur med HU kan brukes for å oppfylle dette kvalifikasjonskriteriet, så lenge HU seponeres i 96 timer, og enhver påtruffet medikamentrelatert toksisitet må løses til grad ≤1 før den første dosen av studiebehandlingen.
   4. Del 2/Kohort 2, andre myeloide neoplasmer: Spesifikt WBC-eksklusjonskriterium ikke definert. En kort kur med HU kan brukes for å redusere WBC hvis etterforskeren vurderer det som nødvendig, så lenge HU seponeres i 96 timer og eventuell påtruffet legemiddelrelatert toksisitet må løses til grad ≤1 før den første dosen av studiebehandlingen.
3. Kjent klinisk aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi.
4. Diagnose av BCR-ABL-positiv leukemi, akutt promyelocytisk leukemi (M3 AML eller APML), eller juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML).
5. Andre malignitet som krever aktiv systemisk terapi, bortsett fra bryst- eller prostatakreft som er stabil på eller reagerer på endokrin terapi.
6. Pågående grad ≥3 graft versus vertssykdom (GVHD), eller enhver grad av GVHD som krever aktiv behandling (for eksempel kalsineurinhemmere, ≥5mg/dag prednison eller andre steroidekvivalenter, eller andre immunsuppressive midler). (Merk: Prednison i alle doser for andre indikasjoner er tillatt).
7. Avansert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; Inaktiv hepatittbærerstatus og deltakere med laboratoriebevis for ingen aktiv replikasjon og deltakere på antiviral(e) medisin(er) som har en virusmengde under deteksjonsgrensen vil bli tillatt.
8. Kjent betydelig psykisk lidelse eller annen tilstand som aktiv alkohol eller annet rusmisbruk eller avhengighet som etter utrederens oppfatning disponerer deltakeren for høy risiko for manglende overholdelse av protokollen.
9. Aktiv infeksjon resistent mot antibiotika; eller ikke-leukemi-assosiert lungesykdom som krever >2 liter per minutt oksygen eller en annen tilstand som setter deltakeren i en overhengende risiko for død.
10. 24-timers urinproteinutskillelse ≥1g eller urinanalyse av 2+proteinuri.

11. Anamnese med, eller i fare for, hjertesykdom, som dokumentert av noen av følgende tilstander:

    1. Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF; <50 %) på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning ved screening.
    2. Kongestiv hjertesvikt av klasse ≥III alvorlighetsgrad i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering definert som pasienter med markert aktivitetsbegrensning og som er komfortable i hvile, mens klasse IV-pasienter har symptomer på hjertesvikt i hvile.
    3. Ustabil hjertesykdom inkludert ustabil angina eller hypertensjon som definert av behovet for sykehusinnleggelse over natten i løpet av de siste 3 månedene (90 dager).
    4. Ventrikulære arytmier inkludert ventrikulær bigeminy, klinisk signifikante bradyarytmier som sick sinus syndrome, tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering, tilstedeværelse av pacemaker eller defibrillator, eller andre klinisk signifikante arytmier.
    5. Screening av 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med målbart QTcF-intervall på ≥470 msek (Fridericias formel skal brukes).
12. Kjent overfølsomhet overfor TAS1553 eller noen av dets komponenter.
13. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 180 dager etter den første dosen av TAS1553, eller deltakere på immunsuppressiv terapi etter HSCT på tidspunktet for screening (kalsineurinhemmere eller lignende må seponeres ≥4 uker før tidspunktet for initiering av studiemedikamentet) .
14. Behandlet med eventuell systemisk kreftbehandling innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen. Eventuelle behandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia) må løses til grad 1 eller lavere.
15. Bare fase 1 del 1: deltakere som trenger samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer.
16. Manglende evne til å svelge orale medisiner.