Badanie TAS1553 u osób z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) i innymi nowotworami szpiku

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.
2. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni według oceny badacza.
4. Uczestnicy z R/R AML lub innymi nowotworami szpiku, u których zawiodły zatwierdzone terapie lub dla których znane terapie przedłużające życie są niedostępne. Populacja AML obejmuje de novo AML, wtórną AML i MDS przekształcone w AML. Inne nowotwory szpikowe obejmują MPN fazy akceleracji oraz MPN-U i MDS-MPN fazy przewlekłej lub akceleracji. Faza przełomu wybuchowego MPN, MPN-U i MDS-MPN jest uważana za wtórną AML i zostanie włączona do kohorty AML.
5. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Liczba płytek krwi ≥10 000/μl (dozwolone są transfuzje w celu osiągnięcia tego poziomu).
7. Mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczy 24-godzinny klirens kreatyniny mierzony w moczu ≥60 ml/min.

8. Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczą:

   1. aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3× górna granica normy (GGN)
   2. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN
   3. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN.
9. Uczestnicy muszą być podatni na seryjne biopsje szpiku kostnego, pobieranie próbek krwi obwodowej i pobieranie próbek moczu podczas badania.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (zgodnie z zaleceniami Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a przy badaniu przesiewowym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, którzy mają MPN, MPN-U lub MDS/MPN i wykazują hipoplastyczny szpik kostny, a także zwykle nie odniosą korzyści z terapii cytoredukcyjnej, takiej jak hydroksymocznik (HU).

2. Uczestnicy z chorobą wysoce proliferacyjną są wykluczeni w następujący sposób:

   1. Część 1/AML: krwinki białe (WBC) >20 000/μl i >50% blastów we krwi. Środki mające na celu zmniejszenie WBC, takie jak leczenie HU w ciągu ostatnich 2 tygodni i chemioterapia cytotoksyczna w ciągu ostatnich 4 tygodni, nie spełniają tego kryterium kwalifikacyjnego.
   2. Część 1/inne nowotwory szpikowe: WBC >20 000/μl. Aby spełnić to kryterium kwalifikowalności, można zastosować krótki cykl HU, pod warunkiem, że HU zostanie odstawiony na 96 godzin, a wszelkie napotkane objawy toksyczności związane z lekiem muszą zostać rozwiązane do stopnia ≤1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   3. Część 2/Kohorta 1, AML: WBC >20 000/μl i >50% blastów we krwi. Aby spełnić to kryterium kwalifikowalności, można zastosować krótki cykl HU, pod warunkiem, że HU zostanie odstawiony na 96 godzin, a wszelkie napotkane objawy toksyczności związane z lekiem muszą zostać rozwiązane do stopnia ≤1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   4. Część 2/Kohorta 2, inne nowotwory szpikowe: Nie zdefiniowano swoistego kryterium wykluczenia białych krwinek. Krótki cykl HU można zastosować w celu zmniejszenia WBC, jeśli badacz uzna to za konieczne, o ile HU zostanie przerwane na 96 godzin, a wszelkie napotkane objawy toksyczności związane z lekiem muszą zostać rozwiązane do stopnia ≤1 przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Znana klinicznie czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
4. Rozpoznanie białaczki BCR-ABL-dodatniej, ostrej białaczki promielocytowej (M3 AML lub APML) lub młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML).
5. Drugi nowotwór wymagający aktywnego leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem raka piersi lub gruczołu krokowego stabilnego lub reagującego na leczenie hormonalne.
6. Trwająca choroba przeszczep przeciw gospodarzowi stopnia ≥3 lub GVHD dowolnego stopnia wymagająca aktywnego leczenia (na przykład inhibitory kalcyneuryny, prednizon w dawce ≥5 mg/dobę lub inny odpowiednik steroidu lub inne środki immunosupresyjne). (Uwaga: prednizon w dowolnej dawce dla innych wskazań jest dozwolony).
7. zaawansowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); Dopuszczeni zostaną uczestnicy z statusem nieaktywnego nosiciela wirusowego zapalenia wątroby oraz uczestnicy z laboratoryjnymi dowodami braku aktywnej replikacji oraz uczestnicy stosujący leki przeciwwirusowe, u których miano wirusa jest poniżej granicy wykrywalności.
8. Znana poważna choroba psychiczna lub inny stan, taki jak aktywne nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub innych substancji, które w opinii badacza predysponują uczestnika do wysokiego ryzyka nieprzestrzegania protokołu.
9. Aktywna infekcja oporna na antybiotyki; lub niezwiązana z białaczką choroba płuc wymagająca >2 litrów tlenu na minutę lub jakikolwiek inny stan, który naraża uczestnika na bezpośrednie ryzyko śmierci.
10. 24-godzinne wydalanie białka z moczem ≥1 g lub badanie moczu 2+ białkomocz.

11. Historia choroby serca lub ryzyko wystąpienia choroby serca, o czym świadczy którykolwiek z poniższych warunków:

    1. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF; <50%) w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanie akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) podczas badania przesiewowego.
    2. Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości ≥III zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association (NYHA) zdefiniowana jako pacjenci z wyraźnym ograniczeniem aktywności, którzy czują się komfortowo w spoczynku, podczas gdy pacjenci z klasą IV mają objawy spoczynkowej niewydolności serca.
    3. Niestabilna choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa lub nadciśnienie tętnicze, określone jako konieczność hospitalizacji na noc w ciągu ostatnich 3 miesięcy (90 dni).
    4. Komorowe zaburzenia rytmu, w tym bigeminia komorowa, istotne klinicznie bradyarytmie, takie jak zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, obecność rozrusznika serca lub defibrylatora lub inne istotne klinicznie zaburzenia rytmu.
    5. Badanie przesiewowe elektrokardiogramu 12-odprowadzeniowego (EKG) z mierzalnym odstępem QTcF ≥470 ms (należy zastosować wzór Fridericii).
12. Znana nadwrażliwość na TAS1553 lub którykolwiek z jego składników.
13. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 180 dni od pierwszej dawki TAS1553 lub uczestnicy terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego (inhibitory kalcyneuryny lub podobne należy odstawić ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku) .
14. Leczonych jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Wszelkie napotkane toksyczności związane z leczeniem (z wyjątkiem łysienia) muszą zostać rozwiązane do stopnia 1. lub niższego.
15. Faza 1 Tylko część 1: uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4.
16. Niemożność połknięcia leków doustnych.