Une étude de TAS1553 chez des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire et d'autres néoplasmes myéloïdes

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé.
2. Le participant doit être âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Espérance de vie d'au moins 12 semaines telle qu'évaluée par l'investigateur.
4. Participants atteints de LAM R/R ou d'autres néoplasmes myéloïdes pour lesquels les traitements approuvés ont échoué ou pour lesquels les traitements connus pour prolonger la vie ne sont pas disponibles. La population AML comprend les AML de novo, les AML secondaires et les SMD transformés en AML. D'autres néoplasmes myéloïdes comprennent les MPN en phase accélérée et les MPN-U et MDS-MPN en phase chronique ou accélérée. La phase de crise blastique des MPN, MPN-U et MDS-MPN est considérée comme une LAM secondaire et sera incluse dans la cohorte des LAM.
5. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
6. Avoir une numération plaquettaire ≥ 10 000/μL (les transfusions pour atteindre ce niveau sont autorisées).
7. Avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoigne une clairance de la créatinine mesurée dans les urines sur 24 heures ≥ 60 mL/min.

8. Fonction hépatique adéquate attestée par :

   1. aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
   2. alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × LSN
   3. bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.
9. Les participants doivent être disposés à subir des biopsies de moelle osseuse en série, des prélèvements de sang périphérique et des prélèvements d'urine pendant l'étude.
10. Les femmes en âge de procréer (selon les recommandations du Groupe de Facilitation des Essais Cliniques [CTFG]) ne doivent pas être enceintes ou allaitantes et doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Les participants qui ont un MPN, un MPN-U ou un MDS/MPN et qui présentent une moelle osseuse hypoplasique et qui ne bénéficieraient pas non plus normalement d'un traitement cytoréducteur tel que l'hydroxyurée (HU).

2. Les participants atteints d'une maladie hautement proliférative sont exclus comme suit :

   1. Partie 1/AML : globules blancs (GB) > 20 000/μL et > 50 % de blastes dans le sang. Les mesures visant à réduire le WBC, telles que le traitement HU au cours des 2 dernières semaines et la chimiothérapie cytotoxique au cours des 4 dernières semaines ne sont pas autorisées à répondre à ce critère d'éligibilité.
   2. Partie 1/autres néoplasmes myéloïdes : GB > 20 000/μL. Un court cours de HU peut être utilisé pour répondre à ce critère d'éligibilité, tant que HU est interrompu 96 heures et que toute toxicité liée au médicament rencontrée doit être résolue à un grade ≤ 1 avant la première dose du traitement à l'étude.
   3. Partie 2/Cohorte 1, LAM : leucocytes > 20 000/μL et > 50 % de blastes dans le sang. Un court cours de HU peut être utilisé pour répondre à ce critère d'éligibilité, tant que HU est interrompu 96 heures, et toute toxicité liée au médicament rencontrée doit être résolue au grade ≤ 1 avant la première dose du traitement à l'étude.
   4. Partie 2/Cohorte 2, autres néoplasmes myéloïdes : critère d'exclusion WBC spécifique non défini. Un court cycle de HU peut être utilisé pour réduire le nombre de globules blancs si l'investigateur le juge nécessaire, à condition que l'HU soit interrompu 96 heures et que toute toxicité liée au médicament rencontrée soit résolue à un grade ≤ 1 avant la première dose du traitement à l'étude.
3. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active connue.
4. Diagnostic de leucémie BCR-ABL-positive, de leucémie promyélocytaire aiguë (M3 AML ou APML) ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML).
5. Deuxième tumeur maligne nécessitant un traitement systémique actif, à l'exception du cancer du sein ou de la prostate stable ou répondant à l'hormonothérapie.
6. Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade ≥3 en cours, ou GVHD de tout grade nécessitant un traitement actif (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, ≥5 mg/jour de prednisone ou d'un autre équivalent stéroïdien, ou d'autres agents immunosuppresseurs). (Remarque : la prednisone à n'importe quelle dose pour d'autres indications est autorisée).
7. Infection avancée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC); Le statut de porteur inactif de l'hépatite et les participants avec des preuves de laboratoire d'aucune réplication active et les participants sous médicaments antiviraux qui ont une charge virale inférieure à la limite de détection seront autorisés.
8. Maladie mentale importante connue ou autre condition telle que l'alcool actif ou d'autres toxicomanies ou dépendances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le participant à un risque élevé de non-respect du protocole.
9. Infection active résistante aux antibiotiques; ou une maladie pulmonaire non associée à la leucémie nécessitant> 2 litres d'oxygène par minute ou toute autre condition qui expose le participant à un risque imminent de décès.
10. Excrétion urinaire de protéines sur 24 heures ≥ 1 g ou analyse d'urine de protéinurie 2+.

11. Antécédents ou risque de maladie cardiaque, comme en témoigne l'une des conditions suivantes :

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG ; < 50 %) à l'échocardiogramme (ECHO) ou à l'acquisition multiple (MUGA) lors du dépistage.
    2. Insuffisance cardiaque congestive de sévérité de classe ≥ III selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) définie comme des patients présentant une limitation marquée de l'activité et qui sont à l'aise au repos, tandis que les patients de classe IV présentent des symptômes d'insuffisance cardiaque au repos.
    3. Maladie cardiaque instable, y compris angor instable ou hypertension, telle que définie par la nécessité d'une hospitalisation d'une nuit au cours des 3 derniers mois (90 jours).
    4. Arythmies ventriculaires, y compris bigéminie ventriculaire, brady-arythmies cliniquement significatives telles que maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur, ou autres arythmies cliniquement significatives.
    5. Dépistage Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QTcF mesurable ≥ 470 msec (la formule de Fridericia doit être utilisée).
12. Hypersensibilité connue au TAS1553 ou à l'un de ses composants.
13. Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) dans les 180 jours suivant la première dose de TAS1553, ou participants sous traitement immunosuppresseur après HSCT au moment du dépistage (les inhibiteurs de la calcineurine ou similaires doivent être arrêtés ≥ 4 semaines avant le moment de l'initiation du médicament à l'étude) .
14. Traité avec n'importe quel traitement anticancéreux systémique dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Toute toxicité liée au traitement rencontrée (à l'exception de l'alopécie) doit être résolue au grade 1 ou moins.
15. Phase 1 Partie 1 uniquement : participants nécessitant l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4.
16. Incapacité à avaler des médicaments oraux.