Eine Studie zu TAS1553 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und anderen myeloischen Neoplasmen

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.
2. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
4. Teilnehmer mit R/R AML oder anderen myeloischen Neoplasien, bei denen zugelassene Therapien versagt haben oder für die keine bekannten lebensverlängernden Therapien verfügbar sind. Die AML-Population umfasst De-novo-AML, sekundäre AML und MDS, die in AML umgewandelt wurden. Andere myeloische Neoplasmen schließen MPN in der beschleunigten Phase und MPN-U und MDS-MPN in der chronischen oder beschleunigten Phase ein. Die Blast-Crisis-Phase von MPN, MPN-U und MDS-MPN gilt als sekundäre AML und wird in die AML-Kohorte aufgenommen.
5. einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
6. Thrombozytenzahl ≥ 10.000/μl haben (Transfusionen zum Erreichen dieses Wertes sind erlaubt).
7. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine im 24-Stunden-Urin gemessene Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min.

8. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch:

   1. Aspartataminotransferase (AST) ≤3× Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
9. Die Teilnehmer müssen während der Studie für serielle Knochenmarkbiopsien, periphere Blutproben und Urinproben zugänglich sein.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (gemäß Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) dürfen nicht schwanger sein oder stillen und müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit MPN, MPN-U oder MDS/MPN und hypoplastischem Knochenmark, die normalerweise auch nicht von einer zytoreduktiven Therapie wie Hydroxyharnstoff (HU) profitieren würden.

2. Teilnehmer mit stark proliferativer Erkrankung sind wie folgt ausgeschlossen:

   1. Teil 1/AML: weiße Blutkörperchen (WBC) > 20.000/μl und > 50 % Blasten im Blut. Maßnahmen zur Reduzierung der WBC, wie z. B. HU-Behandlung innerhalb der letzten 2 Wochen und zytotoxische Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen, dürfen dieses Zulassungskriterium nicht erfüllen.
   2. Teil 1/andere myeloische Neoplasmen: WBC >20.000/μl. Eine kurze Behandlung mit HU kann verwendet werden, um dieses Zulassungskriterium zu erfüllen, solange HU 96 Stunden lang abgesetzt wird und jede aufgetretene arzneimittelbedingte Toxizität vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein muss.
   3. Teil 2/Kohorte 1, AML: WBC > 20.000/μl und > 50 % Blasten im Blut. Eine kurze HU-Kur kann verwendet werden, um dieses Zulassungskriterium zu erfüllen, solange HU 96 Stunden lang abgesetzt wird und jede aufgetretene arzneimittelbedingte Toxizität vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein muss.
   4. Teil 2/Kohorte 2, andere myeloische Neoplasien: Spezifisches Leukozyten-Ausschlusskriterium nicht definiert. Eine kurze Behandlung mit HU kann zur Reduzierung der WBC verwendet werden, wenn der Prüfarzt dies für notwendig erachtet, solange HU 96 Stunden lang abgesetzt wird und jede aufgetretene arzneimittelbedingte Toxizität vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein muss.
3. Bekannte klinisch aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
4. Diagnose von BCR-ABL-positiver Leukämie, akuter Promyelozytenleukämie (M3 AML oder APML) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML).
5. Zweite maligne Erkrankung, die eine aktive systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von Brust- oder Prostatakrebs, der stabil ist oder auf eine endokrine Therapie anspricht.
6. Laufende Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad ≥ 3 oder GVHD jeden Grades, die eine aktive Behandlung erfordert (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, ≥ 5 mg/Tag Prednison oder ein anderes Steroidäquivalent oder andere immunsuppressive Mittel). (Anmerkung: Prednison ist in jeder Dosis für andere Indikationen erlaubt).
7. Fortgeschrittene Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV); Inaktiver Hepatitis-Trägerstatus und Teilnehmer mit Labornachweisen für keine aktive Replikation und Teilnehmer mit antiviralen Medikamenten, deren Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt, sind zugelassen.
8. Bekannte signifikante psychische Erkrankung oder andere Erkrankung wie aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder Sucht, die nach Ansicht des Ermittlers den Teilnehmer einem hohen Risiko der Nichteinhaltung des Protokolls aussetzen.
9. Aktive Infektion, die gegen Antibiotika resistent ist; oder einer nicht mit Leukämie in Verbindung stehenden Lungenerkrankung, die mehr als 2 Liter Sauerstoff pro Minute erfordert, oder einer anderen Erkrankung, die den Teilnehmer einem unmittelbaren Todesrisiko aussetzt.
10. 24-Stunden-Proteinausscheidung im Urin ≥ 1 g oder Urinanalyse von 2+Proteinurie.

11. Vorgeschichte oder Risiko einer Herzerkrankung, nachgewiesen durch eine der folgenden Erkrankungen:

    1. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF; <50%) im Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan beim Screening.
    2. Dekompensierte Herzinsuffizienz der Schweregradklasse ≥ III gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), definiert als Patienten mit deutlicher Aktivitätseinschränkung, die sich in Ruhe wohlfühlen, während Patienten der Klasse IV Symptome einer Herzinsuffizienz im Ruhezustand aufweisen.
    3. Instabile Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder Bluthochdruck, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung über Nacht innerhalb der letzten 3 Monate (90 Tage).
    4. Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie, klinisch signifikante Brady-Arrhythmien wie Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block dritten Grades, Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder Defibrillators oder andere klinisch signifikante Arrhythmien.
    5. Screening 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit messbarem QTcF-Intervall von ≥470 ms (es sollte die Fridericia-Formel verwendet werden).
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen TAS1553 oder einen seiner Bestandteile.
13. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 180 Tagen nach der ersten Dosis von TAS1553 oder Teilnehmer unter immunsuppressiver Therapie nach HSCT zum Zeitpunkt des Screenings (Calcineurin-Inhibitoren oder ähnliches müssen ≥ 4 Wochen vor dem Zeitpunkt des Beginns des Studienmedikaments abgesetzt werden) .
14. Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Alle auftretenden behandlungsbedingten Toxizitäten (mit Ausnahme von Alopezie) müssen auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein.
15. Phase 1 Nur Teil 1: Teilnehmer, die eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren benötigen.
16. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.