Studie TAS1553 u subjektů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) a jinými myeloidními novotvary

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.
2. Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
3. Očekávaná délka života alespoň 12 týdnů podle hodnocení zkoušejícího.
4. Účastníci s R/R AML nebo jinými myeloidními novotvary, kde schválené terapie selhaly nebo pro které nejsou dostupné známé terapie prodlužující život. Populace AML zahrnuje de novo AML, sekundární AML a MDS transformované do AML. Mezi další myeloidní novotvary patří akcelerovaná fáze MPN a chronická nebo akcelerovaná fáze MPN-U a MDS-MPN. Fáze výbuchu krize MPN, MPN-U a MDS-MPN jsou považovány za sekundární AML a budou zahrnuty do kohorty AML.
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
6. Mějte počet krevních destiček ≥10 000/μl (transfuze k dosažení této hladiny jsou povoleny).
7. Mít adekvátní funkci ledvin, jak je prokázáno 24hodinovou clearance kreatininu v moči ≥60 ml/min.

8. Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

   1. aspartátaminotransferáza (AST) ≤3× horní hranice normy (ULN)
   2. alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN
   3. celkový bilirubin ≤1,5×ULN.
9. Účastníci musí mít možnost provádět sériové biopsie kostní dřeně, odběr periferní krve a odběr moči během studie.
10. Ženy ve fertilním věku (podle doporučení Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) nesmějí být těhotné ani kojící a při screeningu musí mít negativní těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří mají MPN, MPN-U nebo MDS/MPN a vykazují hypoplastickou kostní dřeň a také by obvykle neměli prospěch z cytoredukční terapie, jako je hydroxyurea (HU).

2. Účastníci s vysoce proliferativním onemocněním jsou vyloučeni následovně:

   1. Část 1/AML: bílé krvinky (WBC) >20 000/μL a >50 % blastů v krvi. Opatření ke snížení WBC, jako je léčba HU během posledních 2 týdnů a cytotoxická chemoterapie během posledních 4 týdnů, nesplňují toto kritérium způsobilosti.
   2. Část 1/jiné myeloidní novotvary: WBC >20 000/μL. Ke splnění tohoto kritéria způsobilosti lze použít krátkou kúru HU, pokud je HU přerušena 96 hodin a jakákoli toxicita související s lékem musí být vyřešena na stupeň ≤1 před první dávkou studijní léčby.
   3. Část 2/Kohorta 1, AML: WBC>20 000/μL a >50 % blastů v krvi. Ke splnění tohoto kritéria způsobilosti lze použít krátkou kúru HU, pokud je HU přerušena 96 hodin a jakákoliv toxicita související s léčivem musí být vyřešena na stupeň ≤1 před první dávkou studijní léčby.
   4. Část 2/Kohorta 2, jiné myeloidní novotvary: Specifické kritérium vyloučení WBC není definováno. Krátkou kúru HU lze použít ke snížení WBC, pokud to zkoušející považuje za nezbytné, pokud je HU přerušena 96 hodin a jakákoliv toxicita související s lékem musí být vyřešena na stupeň ≤1 před první dávkou studijní léčby.
3. Známá klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
4. Diagnóza BCR-ABL-pozitivní leukémie, akutní promyelocytární leukémie (M3 AML nebo APML) nebo juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML).
5. Druhá malignita vyžadující aktivní systémovou léčbu, s výjimkou karcinomu prsu nebo prostaty stabilního na endokrinní terapii nebo na ni reagujícího.
6. Probíhající onemocnění štěpu proti hostiteli ≥3 stupně (GVHD) nebo jakýkoli stupeň GVHD vyžadující aktivní léčbu (například inhibitory kalcineurinu, ≥5 mg/den prednison nebo jiný ekvivalent steroidů nebo jiná imunosupresiva). (Poznámka: Prednison v jakékoli dávce pro jiné indikace je povolen).
7. infekce virem pokročilé lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); Bude povolen stav neaktivního přenašeče hepatitidy a účastníci s laboratorním důkazem, že nedochází k aktivní replikaci, a účastníci užívající antivirové léky, kteří mají virovou zátěž pod limitem detekce.
8. Známá významná duševní choroba nebo jiný stav, jako je aktivní zneužívání alkoholu nebo jiných návykových látek nebo závislost, které podle názoru zkoušejícího předurčují účastníka k vysokému riziku nedodržení protokolu.
9. Aktivní infekce odolná vůči antibiotikům; nebo plicní onemocnění nesouvisející s leukémií vyžadující > 2 litry kyslíku za minutu nebo jakýkoli jiný stav, který vystavuje účastníka bezprostřednímu riziku smrti.
10. 24hodinové vylučování bílkovin močí ≥1g nebo analýza 2+proteinurie v moči.

11. Srdeční onemocnění v anamnéze nebo riziko srdečního onemocnění, o čemž svědčí některý z následujících stavů:

    1. Abnormální ejekční frakce levé komory (LVEF; < 50 %) na echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) při screeningu.
    2. Městnavé srdeční selhání třídy ≥III závažnosti podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) definované jako pacienti s výrazným omezením aktivity, kteří se cítí pohodlně v klidu, zatímco pacienti třídy IV mají příznaky srdečního selhání v klidu.
    3. Nestabilní srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris nebo hypertenze definované potřebou hospitalizace přes noc během posledních 3 měsíců (90 dnů).
    4. Ventrikulární arytmie včetně ventrikulární bigeminie, klinicky významné brady arytmie, jako je syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární (AV) blokáda třetího stupně, přítomnost kardiostimulátoru nebo defibrilátoru nebo jiné klinicky významné arytmie.
    5. Screeningový 12svodový elektrokardiogram (EKG) s měřitelným intervalem QTcF ≥470 ms (je třeba použít Fridericiin vzorec).
12. Známá přecitlivělost na TAS1553 nebo na kteroukoli jeho složku.
13. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 180 dnů od první dávky TAS1553 nebo účastníci imunosupresivní terapie po HSCT v době screeningu (inhibitory kalcineurinu nebo podobné musí být vysazeny ≥ 4 týdny před zahájením studie) .
14. Léčeno jakoukoli systémovou protinádorovou terapií během 2 týdnů od první dávky studijní léčby. Jakákoli toxicita související s léčbou (kromě alopecie) musí být vyřešena na stupeň 1 nebo nižší.
15. Pouze fáze 1, část 1: účastníci, kteří vyžadují současné užívání silných induktorů CYP3A4.
16. Neschopnost spolknout perorální léky.