TAS1553 在复发性或难治性急性髓性白血病 (AML) 和其他髓性肿瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书。
2. 在签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁。
3. 研究者评估的预期寿命至少为 12 周。
4. 患有 R/R AML 或其他髓系肿瘤且批准的疗法失败或已知的延长生命疗法不可用的参与者。 AML 人群包括新发 AML、继发性 AML 和 MDS 转化为 AML。 其他髓系肿瘤包括加速期 MPN、慢性或加速期 MPN-U 和 MDS-MPN。 MPN、MPN-U 和 MDS-MPN 的急变期被认为是继发性 AML，将被纳入 AML 队列。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。
6. 血小板计数≥10,000/μL（允许输血以达到此水平）。
7. 具有足够的肾功能，如 24 小时尿液测量的肌酐清除率≥60 mL/min 所示。

8. 足够的肝功能证明：

   1. 天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×正常值上限（ULN）
   2. 谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN
   3. 总胆红素≤1.5×ULN。
9. 在研究期间，参与者必须能够接受连续的骨髓活检、外周血采样和尿液采样。
10. 有生育潜力的女性（根据临床试验促进小组 [CTFG] 的建议）不得怀孕或哺乳，并且在筛查时妊娠试验必须呈阴性。

排除标准：

1. 患有 MPN、MPN-U 或 MDS/MPN 并显示骨髓发育不全并且通常也不会从细胞减灭疗法（例如羟基脲 (HU)）中获益的参与者。

2. 患有高度增殖性疾病的参与者被排除在外：

   1. 第 1 部分/AML：血液中白细胞 (WBC) >20,000/μL 和 >50% 母细胞。 降低 WBC 的措施，例如最近 2 周内的 HU 治疗和最近 4 周内的细胞毒性化疗不允许满足此资格标准。
   2. 第 1 部分/其他髓系肿瘤：WBC >20,000/μL。 短期 HU 疗程可用于满足此资格标准，只要 HU 停止 96 小时并且任何遇到的药物相关毒性必须在研究治疗的首次给药前解决至 ≤ 1 级。
   3. 第 2 部分/队列 1，AML：WBC>20,000/μL 且血液中原始细胞 >50%。 短期 HU 疗程可用于满足此资格标准，只要 HU 停止 96 小时，并且任何遇到的药物相关毒性必须在研究治疗的首次给药前解决至 ≤ 1 级。
   4. 第 2 部分/队列 2，其他骨髓肿瘤：未定义特定的 WBC 排除标准。 如果研究者认为有必要，可以使用短期 HU 来降低 WBC，只要 HU 停止 96 小时，并且任何遇到的药物相关毒性必须在研究治疗的首次给药前解决至 ≤ 1 级。
3. 已知临床活动性中枢神经系统 (CNS) 白血病。
4. BCR-ABL 阳性白血病、急性早幼粒细胞白血病（M3 AML 或 APML）或幼年粒单核细胞白血病 (JMML) 的诊断。
5. 需要积极全身治疗的第二种恶性肿瘤，但对内分泌治疗稳定或有反应的乳腺癌或前列腺癌除外。
6. 正在进行的 ≥ 3 级移植物抗宿主病 (GVHD)，或需要积极治疗的任何级别 GVHD（例如，神经钙蛋白抑制剂、≥5 毫克/天泼尼松或其他类固醇等效物，或其他免疫抑制剂）。 （注意：任何剂量的强的松用于其他适应症是允许的）。
7. 晚期人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染；非活动性肝炎携带者状态和具有无活动复制实验室证据的参与者以及病毒载量低于检测限的抗病毒药物参与者将被允许。
8. 已知的重大精神疾病或其他情况，例如活跃的酒精或其他药物滥用或成瘾，在研究者看来，这些疾病使参与者容易不遵守协议的高风险。
9. 对抗生素有抗药性的活动性感染；非白血病相关的肺部疾病需要每分钟 2 升以上的氧气或任何其他使参与者处于迫在眉睫的死亡风险中的情况。
10. 24小时尿蛋白排泄≥1g或尿检2+蛋白尿。

11. 心脏病史或有心脏病风险，如以下任何一种情况所证明：

    1. 筛选时超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描左心室射血分数 (LVEF; <50%) 异常。
    2. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类，严重程度≥III 级的充血性心力衰竭定义为活动明显受限且休息时舒适的患者，而 IV 级患者在休息时有心力衰竭症状。
    3. 不稳定的心脏病，包括不稳定型心绞痛或高血压，定义为过去 3 个月（90 天）内需要住院过夜。
    4. 室性心律失常，包括心室二联律、有临床意义的缓慢性心律失常，如病态窦房结综合征、三度房室 (AV) 传导阻滞、心脏起搏器或除颤器的存在，或其他有临床意义的心律失常。
    5. 筛查 12 导联心电图 (ECG)，可测量的 QTcF 间期≥470 毫秒（应使用 Fridericia 公式）。
12. 已知对 TAS1553 或其任何成分过敏。
13. 首次给予 TAS1553 后 180 天内接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT)，或在筛选时接受 HSCT 后免疫抑制治疗的参与者（钙调神经磷酸酶抑制剂或类似药物必须在研究药物开始前 ≥ 4 周停用） .
14. 在首次接受研究治疗后 2 周内接受过任何全身性抗癌治疗。 任何遇到的与治疗相关的毒性（脱发除外）必须解决为 1 级或更低。
15. 仅限第 1 阶段第 1 部分：需要同时使用强 CYP3A4 诱导剂的参与者。
16. 无法吞咽口服药物。