Asiminibi monoterapiassa kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa (CML-CP) T315I-mutaation kanssa ja ilman (AIM4CML)

Sisällyttämiskriteerit

Osallistujien, jotka voivat osallistua tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ja allekirjoitettava ennen tutkimukseen osallistumista
2. Mies- tai naispotilaat, joilla on CML-CP-diagnoosi ≥ 18 vuotta

3. Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat laboratorioarvot seulontakäynnillä:

   • < 15 % blasteja ääreisveressä ja/tai luuytimessä
   • < 30 % blasteja plus promyelosyytit ääreisveressä ja/tai luuytimessä
   • < 20 % basofiilejä ääreisveressä
   • ≥ 50 x 109/l (≥ 50 000/mm3) verihiutaleita
   • Ohimenevä aikaisempi hoitoon liittyvä trombosytopenia (< 50 000/mm3 ≤ 30 päivää ennen seulontaa) on hyväksyttävä
   • Ei todisteita ekstramedullaarisesta leukemiasta, lukuun ottamatta hepatosplenomegaliaa
4. Mutaatioanalyysin testaus suoritettiin 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa

5. Ennen hoitoa vähintään:

   • 2 aikaisempaa ATP-sivuston TKI:tä (ts. imatinibi, nilotinibi, bosutinibi, dasatinibi tai ponatinibi), jos T315I-mutaatiota ei ole
   • 1 aikaisempi ATP-paikan TKI (ts. imatinibi, nilotinibi, bosutinibi, dasatinibi tai ponatinibi), jos kyseessä on T315I-mutaatio

6. Epäonnistuminen (mukautettu vuoden 2020 ELN-suosituksista) tai intoleranssi viimeisimpään TKI-hoitoon seulontahetkellä

   • Epäonnistumisen CML-CP-potilaille (CP viimeisen hoidon aloitushetkellä) määritellään täyttävän vähintään yksi seuraavista kriteereistä.
   • Kolme kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: >10 % BCR-ABL1 kansainvälisessä mittakaavassa (IS), jos varmistetaan 1-3 kuukauden sisällä
   • Kuusi kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: BCR-ABL1-suhde > 10 % IS
   • Kaksitoista kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen: BCR-ABL1-suhde > 1 % IS
   • Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen CHR:n, MR2:n menetys
   • Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen uusien BCR-ABL1-mutaatioiden kehittyminen, jotka voivat aiheuttaa resistenssin nykyiselle hoidolle
   • Milloin tahansa 12 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen BCR-ABL1-suhde ≥ 1 % IS tai MMR:n menetys
   • Milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen uusia klonaalisia kromosomipoikkeavuuksia Ph+-soluissa: CCA/Ph+
   • Suvaitsemattomuus määritellään seuraavasti:
   • Ei-hematologinen intoleranssi: Potilaat, joilla on asteen 3 tai 4 toksisuus hoidon aikana tai jatkuva 2. asteen toksisuus, jotka eivät reagoi optimaaliseen hoitoon, mukaan lukien annoksen muuttaminen (ellei annoksen pienentämistä pidetä potilaan edun mukaisena, jos vaste on jo epäoptimaalinen )
   • Hematologinen intoleranssi: Potilaat, joilla on asteen 3 tai 4 toksisuus (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] tai verihiutaleet) hoidon aikana, joka uusiutuu annoksen pienentämisen jälkeen valmistajan suosittelemiin pienimpiin annoksiin
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0, 1 tai 2
8. Todisteet tyypillisestä BCR-ABL1-transkriptistä [e14a2 ja/tai e13a2] seulontahetkellä, jotka voidaan soveltaa standardoituun RQ-PCR-kvantifiointiin.

9. Riittävä pääteelimen toiminta 12 päivän sisällä ennen ensimmäistä asciminibi-annosta. Potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten ja maksan vajaatoiminta, ovat kelpoisia, jos:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ilman ASAT/ALT-arvon nousua
   • Aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN. Jos seerumin lipaasi > ULN - ≤ 1,5 x ULN, arvoa ei tulisi pitää kliinisesti merkittävänä eikä se liity akuutin haimatulehduksen riskitekijöihin
   • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna
10. Potilaiden tulee välttää greippien, Sevillan appelsiinien tai niiden mehua sisältävien tuotteiden syömistä koko tutkimuksen ajan ja mieluiten 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi tutkimuslääkkeiden kanssa. Appelsiinimehu on sallittu.

11. Hoito lääkkeillä, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä, on sallittua, jos sitä käytetään varoen vähintään viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • Kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A:n indusoijat
    • Kohtalaiset tai voimakkaat CYP3A:n estäjät

12. Potilailla on oltava seuraavat elektrolyyttiarvot (keskilaboratoriotestien mukaan) normaalirajoissa tai korjattu normaalirajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta:

    • Kalium (kaliumin nousu jopa 6,0 mmol/L on hyväksyttävä tutkimukseen osallistuessa, jos siihen liittyy kreatiniinipuhdistuma normaalirajoissa)
    • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla); (kalsiumin nousu jopa 12,5 mg/dl tai 3,1 mmol/l on hyväksyttävä tutkimukseen tullessa, jos siihen liittyy kreatiniinipuhdistuma normaaleissa rajoissa)
    • Magnesium, paitsi magnesiumin nousu > ULN - 3,0 mg/dl; > ULN - 1,23 mmol/L, joka liittyy kreatiniinipuhdistumaan (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) normaaleissa rajoissa.

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. KML:n tunnettu toinen krooninen vaihe aiemman AP/BC:n etenemisen jälkeen
2. Aikaisempi hoito hematopoieettisella kantasolusiirrolla

3. Sydämen tai sydämen repolarisaation poikkeavuus, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   • Sydäninfarkti (MI), angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
   • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz-tyypin II ja kolmannen asteen AV-katkos)
   • QTcF seulonnassa ≥ 450 ms (miespotilaat), ≥ 460 ms (naispotilaat)
   • Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
   • Torsades de Pointesin (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, historiallinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia
   • Samanaikaiset lääkkeet, joihin liittyy "Torsades de Pointesin tunnettu riski" osoitteessa wwwcrediblemeds.org/ joita ei voida keskeyttää tai korvata 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä.
   • Kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä
4. Vaikea ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio, keuhkoverenpainetauti)
5. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai aiempi krooninen haimatulehdus
6. Tunnettu merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään
7. Aiempi aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, paitsi aikaisempi tai samanaikainen tyvisolu-ihosyöpä ja aiempi in situ parantavasti hoidettu karsinooma
8. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio tai mahalaukun ohitusleikkaus)
9. Aiempi hoito tai tunnettu/epäilty yliherkkyys askiminibille tai jollekin sen apuaineelle.
10. Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan kumpi on pidempi
11. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset

12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.

    Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista). Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla tämän kohteen ainoa kumppani.
    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
    • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ottamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, ei hedelmälliseksi vasta, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
13. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka eivät halua käyttää kondomia yhdynnän aikana tutkimushoidon aikana ja 3 päivää tutkimuksen lopettamisen jälkeen (vain askiminibillä hoidetuille potilaille). Kaikilta asciminibihoitoa saavilta seksuaalisesti aktiivisilta miehiltä vaaditaan kondomi, jotta he eivät synny lapsen syntymistä JA estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta kumppanilleen. Lisäksi nämä miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä yllä mainittuna ajanjaksona.

14. Jos potilaalla esiintyy oireita, jotka viittaavat mahdolliseen COVID-19-infektioon, suosittelemme sulkemaan sen pois asianmukaisilla terveysviranomaisten suosittelemilla testeillä.

    • Nukleiinihappojen monistustestit viruksen RNA:lle (polymeraasiketjureaktio) nykyisen SARS-CoV-2-infektion mittaamiseksi
    • Antigeenitestit SARS-CoV-2:n nopeaan havaitsemiseen
    • Vasta-ainetestit (serologiset) SARS-CoV-2-vasta-aineiden havaitsemiseksi