Asciminib a krónikus myeloid leukémia monoterápiájában krónikus fázisban (CML-CP) T315I mutációval és anélkül (AIM4CML)

Befogadási kritériumok

A vizsgálatban való részvételre jogosult résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének:

1. A vizsgálatban való részvétel előtt írásbeli beleegyezést kell szerezni és alá kell írni
2. Férfi vagy nőbetegek, akiknél a CML-CP diagnózisa ≥ 18 éves

3. A betegeknek meg kell felelniük a következő laboratóriumi értékek mindegyikének a szűrővizsgálaton:

   • < 15% blastok a perifériás vérben és/vagy a csontvelőben
   • <30% blasztok plusz promyelociták a perifériás vérben és/vagy a csontvelőben
   • < 20% bazofil a perifériás vérben
   • ≥ 50 x 109/l (≥ 50 000/mm3) vérlemezke
   • Átmeneti, korábbi kezeléssel összefüggő thrombocytopenia (< 50 000/mm3 ≤ 30 nappal a szűrés előtt) elfogadható
   • Nincs bizonyíték extramedulláris leukémiás érintettségre, kivéve a hepatosplenomegalia
4. A mutációs elemzést 6 hónappal a vizsgálatba lépés előtt végezték el

5. Előzetes kezelés minimum:

   • 2 korábbi ATP-helyi TKI (pl. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib vagy ponatinib) a T315I mutáció hiánya esetén
   • 1 korábbi ATP site TKI (pl. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib vagy ponatinib) T315I mutáció jelenléte esetén

6. A legutóbbi TKI-terápia kudarca (a 2020-as ELN-ajánlások alapján) vagy intolerancia a szűrés időpontjában

   • A CML-CP-s betegek kudarca (CP az utolsó terápia megkezdésekor) az alábbi kritériumok közül legalább egynek megfelel.
   • Három hónappal a terápia megkezdése után: >10% BCR-ABL1 nemzetközi skálán (IS), ha 1-3 hónapon belül megerősítik
   • Hat hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1 arány > 10% IS
   • Tizenkét hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1 arány > 1% IS
   • A terápia megkezdése után bármikor a CHR, MR2 elvesztése
   • A terápia megkezdése után bármikor új BCR-ABL1 mutációk kialakulása, amelyek potenciálisan rezisztenciát okozhatnak a jelenlegi kezeléssel szemben
   • A terápia megkezdése után 12 hónappal bármikor a BCR-ABL1 arány ≥ 1% IS vagy az MMR elvesztése
   • A terápia megkezdése után bármikor új klonális kromoszóma rendellenességek a Ph+ sejtekben: CCA/Ph+
   • Az intolerancia meghatározása a következő:
   • Nem hematológiai intolerancia: 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegek a kezelés alatt, vagy tartós 2-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegek, akik nem reagálnak az optimális kezelésre, beleértve a dózismódosítást is (kivéve, ha a dóziscsökkentést nem a beteg legjobb érdekének tekintik, ha a válasz már szuboptimális )
   • Hematológiai intolerancia: 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitásban (abszolút neutrofilszám [ANC] vagy vérlemezkeszám) szenvedő betegek olyan kezelés alatt, amely a gyártó által javasolt legalacsonyabb dózisra történő csökkentése után ismétlődő kezelés alatt áll.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0, 1 vagy 2
8. A tipikus BCR-ABL1 transzkriptum [e14a2 és/vagy e13a2] bizonyítéka a szűrés idején, amelyek alkalmasak standardizált RQ-PCR mennyiségi meghatározására.

9. Megfelelő végszervműködés az asciminib-kezelés első adagja előtt 12 napon belül. Enyhe vagy közepesen súlyos vese- és májkárosodásban szenvedő betegek jogosultak, ha:

   • Összes bilirubin ≤ 3,0 x ULN, AST/ALT emelkedés nélkül
   • Aszpartát transzamináz (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transzamináz (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Szérum lipáz ≤ 1,5 x ULN. A szérum lipáz > ULN - ≤ 1,5 x ULN esetén az érték nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, és nem kapcsolódik az akut pancreatitis kockázati tényezőihez
   • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
10. A betegeknek kerülniük kell a grapefruit, sevillai narancs vagy ezek levét tartalmazó termékek fogyasztását a vizsgálat teljes ideje alatt, és lehetőleg 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, mivel lehetséges a CYP3A4 kölcsönhatás a vizsgálati gyógyszerekkel. A narancslé megengedett.

11. Az alábbi kritériumok egyikének megfelelő gyógyszerekkel történő kezelés megengedett, ha óvatosan alkalmazzák legalább egy héttel a vizsgálati kezeléssel történő kezelés megkezdése előtt:

    • Mérsékelt vagy erős CYP3A induktorok
    • A CYP3A mérsékelt vagy erős inhibitorai

12. A betegeknek a következő elektrolitértékekkel kell rendelkezniük (a központi laboratóriumi vizsgálatok szerint) a normál határokon belül vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt:

    • Kálium (akár 6,0 mmol/l-ig terjedő kálium-növekedés elfogadható a vizsgálatba való belépéskor, ha a kreatinin-clearance a normál határokon belül van együtt)
    • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva); (A kalcium 12,5 mg/dl-ig vagy 3,1 mmol/l-ig terjedő növekedése elfogadható a vizsgálatba való belépéskor, ha a kreatinin-clearance a normál határokon belül van együtt)
    • Magnézium, kivéve a magnézium-emelkedés > ULN - 3,0 mg/dl; > ULN - 1,23 mmol/L a kreatinin-clearance-hez kapcsolódóan (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) a normál határokon belül.

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatra jogosult betegek nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

1. A CML ismert második krónikus fázisa az AP/BC-vé való korábbi progresszió után
2. Korábbi kezelés hematopoietikus őssejt-transzplantációval

3. Szív vagy szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

   • Szívinfarktus (MI), angina pectoris, coronaria bypass graft (CABG) anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül
   • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
   • QTcF a szűréskor ≥450 msec (férfi betegek), ≥460 msec (nőbetegek)
   • Hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
   • A Torsades de Pointes (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
   • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) a „Torsades de Pointes ismert kockázatával” a wwwcrediblemeds.org/ oldalon amelyeket nem lehet megszakítani vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt biztonságos alternatív gyógyszerrel helyettesíteni.
   • Képtelenség meghatározni a QTcF intervallumot
4. Súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű egészségügyi megbetegedés, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat, vagy veszélyeztetheti a protokoll betartását (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, pulmonális hipertónia)
5. Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórelőzményében a vizsgálatba való belépéstől számított 1 éven belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás korábbi kórtörténetében
6. Jelentős veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenesség ismert jelenléte, amely nem kapcsolódik a rákhoz
7. Egyéb aktív rosszindulatú daganat a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtti 3 éven belül, kivéve a korábbi vagy egyidejű bazálissejtes bőrrákot és a korábbi, in situ gyógyító kezeléssel kezelt karcinómát
8. A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció vagy gyomor-bypass műtét)
9. Korábbi kezelés az asciminibbel vagy bármely segédanyagával szemben, vagy ismert/gyanított túlérzékenység.
10. Részvétel egy előzetes vizsgálati vizsgálatban a randomizálást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb
11. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők

12. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz.

    A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali peteeltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy bilaterális petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt). Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). Az vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
    • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
    • A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy bilaterális petevezeték lekötése volt legalább hat héttel a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt. Egyedül az ophorectomia esetén a nők csak akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, és nem fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
13. Szexuálisan aktív férfiak, akik nem hajlandók óvszert használni közösülés közben a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálat leállítása után 3 napig (csak asciminibbel kezelt betegek esetében). Az aszciminib-kezelésben részesülő összes szexuálisan aktív férfi résztvevőnek óvszerre van szüksége, hogy megakadályozza a gyermeknemzést, ÉS hogy megakadályozza, hogy a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül partnerükhöz juthasson. Ezenkívül ezek a férfi résztvevők nem adhatnak spermát a fent meghatározott ideig.

14. Ha egy betegnél COVID-19 fertőzésre utaló tünetek jelentkeznek, azt javasoljuk, hogy zárja ki az egészségügyi hatóságok által javasolt megfelelő vizsgálattal.

    • Nukleinsav-amplifikációs tesztek vírus RNS-re (polimeráz láncreakció) a SARS-CoV-2 jelenlegi fertőzésének mérésére
    • Antigéntesztek a SARS-CoV-2 gyors kimutatására
    • Antitest (szerológiai) tesztek a SARS-CoV-2 elleni antitestek jelenlétének kimutatására