Asciminib i monoterapi för kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas (CML-CP) med och utan T315I-mutation (AIM4CML)

Inklusionskriterier

Deltagare som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas och undertecknas innan deltagande i studien
2. Manliga eller kvinnliga patienter med diagnosen KML-CP ≥ 18 år

3. Patienterna måste uppfylla alla följande laboratorievärden vid screeningbesöket:

   • < 15 % blaster i perifert blod och/eller benmärg
   • < 30 % blaster plus promyelocyter i perifert blod och/eller benmärg
   • < 20 % basofiler i det perifera blodet
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50 000/ mm3) blodplättar
   • Övergående tidigare terapirelaterad trombocytopeni (< 50 000/mm3 i ≤ 30 dagar före screening) är acceptabelt
   • Inga tecken på extramedullär leukemiinblandning, med undantag för hepatosplenomegali
4. Mutationsanalystestning utförd 6 månader innan studiestart

5. Tidigare behandling med minst:

   • 2 tidigare ATP-ställe TKI (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) vid frånvaro av T315I-mutation
   • 1 tidigare ATP-plats TKI (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) vid närvaro av T315I-mutation

6. Misslyckande (anpassad från 2020 ELN-rekommendationer) eller intolerans mot den senaste TKI-terapin vid tidpunkten för screening

   • Misslyckande för CML-CP-patienter (CP vid tidpunkten för initiering av den senaste behandlingen) definieras som att minst ett av följande kriterier uppfyller.
   • Tre månader efter påbörjad behandling: >10 % BCR-ABL1 på internationell skala (IS) om det bekräftas inom 1-3 månader
   • Sex månader efter påbörjad behandling: BCR-ABL1-förhållande > 10 % IS
   • Tolv månader efter påbörjad behandling: BCR-ABL1-förhållande > 1 % IS
   • När som helst efter påbörjad behandling, förlust av CHR, MR2
   • När som helst efter påbörjad behandling, utveckling av nya BCR-ABL1-mutationer som potentiellt orsakar resistens mot nuvarande behandling
   • När som helst 12 månader efter påbörjad behandling, BCR-ABL1-kvot ≥ 1 % IS eller förlust av MMR
   • När som helst efter påbörjad behandling, nya klonala kromosomavvikelser i Ph+-celler: CCA/Ph+
   • Intolerans definieras som:
   • Icke-hematologisk intolerans: Patienter med grad 3 eller 4 toxicitet under behandling, eller med ihållande grad 2 toxicitet, svarar inte på optimal behandling, inklusive dosjusteringar (såvida dosreduktion inte anses vara i patientens bästa intresse om svaret redan är suboptimalt )
   • Hematologisk intolerans: Patienter med grad 3 eller 4 toxicitet (absolut neutrofilantal [ANC] eller blodplättar) under behandling som är återkommande efter dosreduktion till de lägsta doser som rekommenderas av tillverkaren
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0, 1 eller 2
8. Bevis på typiska BCR-ABL1-transkript [e14a2 och/eller e13a2] vid tidpunkten för screening som är mottagliga för standardiserad RQ-PCR-kvantifiering.

9. Adekvat slutorganfunktion, inom 12 dagar före den första dosen av asciminibbehandling. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- och leverfunktion är berättigade om:

   • Totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN utan ASAT/ALAT-ökning
   • Aspartattransaminas (ASAT) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminas (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipas ≤ 1,5 x ULN. För serumlipas > ULN - ≤ 1,5 x ULN bör värdet anses inte vara kliniskt signifikant och inte associeras med riskfaktorer för akut pankreatit
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel
10. Patienter måste undvika konsumtion av grapefrukt, Sevilla-apelsiner eller produkter som innehåller juice av var och en under hela studien och helst 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel, på grund av potentiell CYP3A4-interaktion med studieläkemedlen. Apelsinjuice är tillåtet.

11. Behandling med läkemedel som uppfyller något av följande kriterier är tillåten om den används med försiktighet minst en vecka innan behandlingsstart med studiebehandling:

    • Måttliga eller starka inducerare av CYP3A
    • Måttliga eller starka hämmare av CYP3A

12. Patienter måste ha följande elektrolytvärden (enligt centrala laboratorietester) inom normala gränser eller korrigerade för att vara inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering:

    • Kalium (kaliumökning på upp till 6,0 mmol/L är acceptabelt vid studiestart om det är associerat med kreatininclearance inom normala gränser)
    • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin); (kalciumökning på upp till 12,5 mg/dl eller 3,1 mmol/L är acceptabelt vid studiestart om det är associerat med kreatininclearance inom normala gränser)
    • Magnesium, med undantag för magnesiumökning > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L associerad med kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel) inom normala gränser.

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Känd andra kroniska fasen av KML efter tidigare progression till AP/BC
2. Tidigare behandling med en hematopoetisk stamcellstransplantation

3. Hjärt- eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:

   • Anamnes inom 6 månader före start av studiebehandling av hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantat (CABG)
   • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
   • QTcF vid screening ≥450 msek (manliga patienter), ≥460 msek (kvinnliga patienter)
   • Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
   • Riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medicinering med en "känd risk för Torsades de Pointes" enligt wwwcrediblemeds.org/ som inte kan avbrytas eller ersättas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med säker alternativ medicin.
   • Oförmåga att bestämma QTcF-intervallet
4. Allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion, pulmonell hypertoni)
5. Historik av akut pankreatit inom 1 år efter studiestart eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit
6. Känd förekomst av signifikant medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
7. Historik av annan aktiv malignitet inom 3 år före studiestart med undantag för tidigare eller samtidig basalcellshudcancer och tidigare karcinom in situ behandlade kurativt
8. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation)
9. Tidigare behandling med eller känd/misstänkt överkänslighet mot asciminib eller något av dess hjälpämnen.
10. Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före randomisering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
11. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

12. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmedel.

    Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling). Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet.
    • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS) eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormon preventivmedel.
    • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral äggledarligation minst sex veckor innan studiemedicinering. Vid enbart ooforektomi anses kvinnor vara postmenopausala och inte i fertil ålder endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
13. Sexuellt aktiva män som inte vill använda kondom under samlag under studiebehandling och i 3 dagar efter avslutad studie (endast för patienter som behandlas med asciminib). En kondom krävs för alla sexuellt aktiva manliga deltagare på asciminibbehandling för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till sin partner. Dessutom får dessa manliga deltagare inte donera spermier under den tidsperiod som anges ovan.

14. Om en patient uppvisar symtom som tyder på en möjlig COVID-19-infektion rekommenderar vi att det utesluts genom lämpliga tester som rekommenderas av hälsomyndigheter.

    • Nukleinsyraamplifieringstester för viralt RNA (polymeraskedjereaktion), för att mäta aktuell infektion med SARS-CoV-2
    • Antigentester för snabb upptäckt av SARS-CoV-2
    • Antikroppstester (serologi) för att upptäcka närvaron av antikroppar mot SARS-CoV-2