Asciminib als monotherapie voor chronische myeloïde leukemie in chronische fase (CML-CP) met en zonder T315I-mutatie (AIM4CML)

Inclusiecriteria

Deelnemers die in aanmerking komen voor opname in dit onderzoek moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen en ondertekend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een diagnose van CML-CP ≥ 18 jaar

3. Patiënten moeten tijdens het screeningsbezoek aan alle volgende laboratoriumwaarden voldoen:

   • < 15% blasten in perifeer bloed en/of beenmerg
   • < 30% blasten plus promyelocyten in perifeer bloed en/of beenmerg
   • < 20% basofielen in het perifere bloed
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/ mm3) bloedplaatjes
   • Voorbijgaande eerdere therapiegerelateerde trombocytopenie (< 50.000/mm3 gedurende ≤ 30 dagen voorafgaand aan de screening) is aanvaardbaar
   • Geen bewijs van extramedullaire leukemische betrokkenheid, met uitzondering van hepatosplenomegalie
4. Mutatieanalysetests uitgevoerd 6 maanden voor aanvang van de studie

5. Voorbehandeling met minimaal:

   • 2 eerdere TKI's op de ATP-site (d.w.z. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib of ponatinib) in geval van afwezigheid van T315I-mutatie
   • 1 eerdere ATP-site TKI (d.w.z. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib of ponatinib) in geval van aanwezigheid van T315I-mutatie

6. Falen (overgenomen van de ELN-aanbevelingen 2020) of intolerantie voor de meest recente TKI-therapie op het moment van screening

   • Falen voor CML-CP-patiënten (CP op het moment van aanvang van de laatste therapie) wordt gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende criteria.
   • Drie maanden na aanvang van de therapie: >10% BCR-ABL1 op internationale schaal (IS) indien bevestigd binnen 1-3 maanden
   • Zes maanden na de start van de therapie: BCR-ABL1-ratio > 10% IS
   • Twaalf maanden na aanvang van de therapie: BCR-ABL1-ratio > 1% IS
   • Op elk moment na de start van de therapie kan verlies van CHR, MR2
   • Op elk moment na de start van de therapie, de ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL1-mutaties die mogelijk resistentie tegen de huidige behandeling veroorzaken
   • Op elk moment 12 maanden na de start van de therapie, BCR-ABL1-ratio ≥ 1% IS of verlies van MMR
   • Op elk moment na de start van de therapie, nieuwe klonale chromosoomafwijkingen in Ph+-cellen: CCA/Ph+
   • Intolerantie wordt gedefinieerd als:
   • Niet-hematologische intolerantie: patiënten met graad 3 of 4 toxiciteit tijdens de therapie, of met aanhoudende graad 2 toxiciteit, die niet reageren op optimale behandeling, inclusief dosisaanpassingen (tenzij dosisverlaging niet in het belang van de patiënt wordt overwogen als de respons al suboptimaal is )
   • Hematologische intolerantie: patiënten met graad 3 of 4 toxiciteit (absoluut aantal neutrofielen [ANC] of bloedplaatjes) tijdens therapie die terugkeert na dosisverlaging tot de laagste doses aanbevolen door de fabrikant
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0, 1 of 2
8. Bewijs van typisch BCR-ABL1-transcript [e14a2 en/of e13a2] op het moment van screening dat vatbaar is voor gestandaardiseerde RQ-PCR-kwantificering.

9. Adequate eindorgaanfunctie, binnen 12 dagen vóór de eerste dosis asciminib-behandeling. Patiënten met milde tot matige nier- en leverinsufficiëntie komen in aanmerking als:

   • Totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN zonder ASAT/ALT-verhoging
   • Aspartaattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. Voor serumlipase > ULN - ≤ 1,5 x ULN moet de waarde worden beschouwd als niet klinisch significant en niet geassocieerd met risicofactoren voor acute pancreatitis
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
10. Patiënten moeten de consumptie van pompelmoes, Sevilla-sinaasappelen of producten die het sap van beide bevatten, vermijden gedurende de hele studie en bij voorkeur 7 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie, vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de studiemedicatie. Sinaasappelsap is toegestaan.

11. Behandeling met medicijnen die voldoen aan een van de volgende criteria is toegestaan, mits met voorzichtigheid gebruikt, ten minste één week voorafgaand aan de start van de behandeling met studiebehandeling:

    • Matige of sterke inductoren van CYP3A
    • Matige of sterke remmers van CYP3A

12. Patiënten moeten de volgende elektrolytwaarden hebben (volgens centrale laboratoriumtests) binnen normale limieten of gecorrigeerd om binnen normale limieten te zijn met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie:

    • Kalium (kaliumtoename tot 6,0 mmol/L is acceptabel bij aanvang van het onderzoek indien geassocieerd met creatinineklaring binnen normale grenzen)
    • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine); (calciumtoename tot 12,5 mg/dl of 3,1 mmol/L is acceptabel bij aanvang van de studie, indien geassocieerd met creatinineklaring binnen normale grenzen)
    • Magnesium, met uitzondering van magnesiumtoename > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L geassocieerd met creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft-Gault) binnen normale grenzen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Bekende tweede chronische fase van CML na eerdere progressie naar AP/BC
2. Eerdere behandeling met een hematopoëtische stamceltransplantatie

3. Cardiale of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

   • Geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling van myocardinfarct (MI), angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG)
   • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
   • QTcF bij screening ≥450 msec (mannelijke patiënten), ≥460 msec (vrouwelijke patiënten)
   • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of een van de volgende:
   • Risicofactoren voor Torsades de Pointes (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
   • Gelijktijdige medicatie(s) met een "Bekend risico op torsades de pointes" volgens wwwcrediblemeds.org/ die 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie.
   • Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
4. Ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, pulmonale hypertensie)
5. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na deelname aan de studie of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden
6. Bekende aanwezigheid van significante aangeboren of verworven bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker
7. Geschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van eerdere of gelijktijdige basaalcelkanker en eerder in situ curatief behandeld carcinoom
8. Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie of maagbypassoperatie)
9. Eerdere behandeling met of bekende/vermoedelijke overgevoeligheid voor asciminib of een van de hulpstoffen.
10. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is
11. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd). In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp.
    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
    • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat de onderzoeksmedicatie werd ingenomen. In het geval van alleen ovariëctomie worden vrouwen alleen als postmenopauzaal en niet als vruchtbaar beschouwd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
13. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 dagen na het stoppen van de studie (alleen voor patiënten behandeld met asciminib). Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannelijke deelnemers aan asciminib-behandeling om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat studiebehandeling via zaadvloeistof aan hun partner wordt toegediend. Bovendien mogen deze mannelijke deelnemers gedurende de hierboven vermelde periode geen sperma doneren.

14. Als een patiënt symptomen vertoont die wijzen op een mogelijke COVID-19-infectie, raden we aan dit uit te sluiten door middel van passende tests die worden aanbevolen door de gezondheidsautoriteiten.

    • Nucleïnezuuramplificatietesten voor viraal RNA (polymerasekettingreactie), om de huidige infectie met SARS-CoV-2 te meten
    • Antigeentesten voor snelle detectie van SARS-CoV-2
    • Antilichaamtesten (serologie) om de aanwezigheid van antilichamen tegen SARS-CoV-2 te detecteren