Asciminib in monoterapia per la leucemia mieloide cronica in fase cronica (LMC-CP) con e senza mutazione T315I (AIM4CML)

Criterio di inclusione

I partecipanti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto e firmato prima della partecipazione allo studio
2. Pazienti di sesso maschile o femminile con diagnosi di LMC-CP di età ≥ 18 anni

3. I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

   • < 15% di blasti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
   • < 30% di blasti più promielociti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
   • < 20% di basofili nel sangue periferico
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/mm3) piastrine
   • La trombocitopenia transitoria correlata alla terapia precedente (< 50.000/mm3 per ≤ 30 giorni prima dello screening) è accettabile
   • Nessuna evidenza di coinvolgimento leucemico extramidollare, ad eccezione dell'epatosplenomegalia
4. Test di analisi delle mutazioni eseguito 6 mesi prima dell'ingresso nello studio

5. Trattamento precedente con un minimo di:

   • 2 precedenti TKI del sito ATP (ad es. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) in caso di assenza della mutazione T315I
   • 1 precedente TKI del sito ATP (ovvero imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) in caso di presenza della mutazione T315I

6. Fallimento (adattato dalle Raccomandazioni ELN 2020) o intolleranza alla terapia TKI più recente al momento dello screening

   • Il fallimento per i pazienti con LMC-CP (CP al momento dell'inizio dell'ultima terapia) è definito come il soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri.
   • Tre mesi dopo l'inizio della terapia: >10% BCR-ABL1 su scala internazionale (IS) se confermato entro 1-3 mesi
   • Sei mesi dopo l'inizio della terapia: rapporto BCR-ABL1 > 10% IS
   • Dodici mesi dopo l'inizio della terapia: rapporto BCR-ABL1 > 1% IS
   • In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, perdita di CHR, MR2
   • In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, lo sviluppo di nuove mutazioni BCR-ABL1 che potenzialmente causano resistenza al trattamento in corso
   • In qualsiasi momento 12 mesi dopo l'inizio della terapia, rapporto BCR-ABL1 ≥ 1% IS o perdita di MMR
   • In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, nuove anomalie cromosomiche clonali nelle cellule Ph+: CCA/Ph+
   • L'intolleranza è definita come:
   • Intolleranza non ematologica: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 durante la terapia, o con tossicità persistente di grado 2, che non rispondono alla gestione ottimale, compresi gli aggiustamenti della dose (a meno che la riduzione della dose non sia considerata nel migliore interesse del paziente se la risposta è già subottimale) )
   • Intolleranza ematologica: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] o piastrine) durante la terapia ricorrente dopo la riduzione della dose alle dosi più basse raccomandate dal produttore
7. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
8. Evidenza del tipico trascritto BCR-ABL1 [e14a2 e/o e13a2] al momento dello screening che è suscettibile di quantificazione RQ-PCR standardizzata.

9. Adeguata funzionalità degli organi terminali, entro 12 giorni prima della prima dose di trattamento con asciminib. I pazienti con insufficienza renale ed epatica da lieve a moderata sono idonei se:

   • Bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN senza aumento di AST/ALT
   • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN. Per lipasi sierica > ULN - ≤ 1,5 x ULN, il valore deve essere considerato non clinicamente significativo e non associato a fattori di rischio per pancreatite acuta
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min come calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
10. I pazienti devono evitare il consumo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti contenenti il ​​succo di ciascuno durante l'intero studio e preferibilmente 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio, a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con i farmaci in studio. Il succo d'arancia è permesso.

11. Il trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri è consentito se utilizzato con cautela almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con il trattamento in studio:

    • Induttori moderati o forti del CYP3A
    • Inibitori moderati o forti del CYP3A

12. I pazienti devono avere i seguenti valori di elettroliti (secondo i test del laboratorio centrale) entro i limiti normali o corretti per rientrare nei limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio:

    • Potassio (l'aumento del potassio fino a 6,0 mmol/L è accettabile all'ingresso nello studio se associato a clearance della creatinina entro limiti normali)
    • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica); (l'aumento del calcio fino a 12,5 mg/dl o 3,1 mmol/L è accettabile all'ingresso nello studio se associato a clearance della creatinina entro limiti normali)
    • Magnesio, ad eccezione dell'aumento di magnesio > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L associato alla clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) entro i limiti normali.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Seconda fase cronica nota di LMC dopo precedente progressione a AP/BC
2. Pregresso trattamento con trapianto di cellule staminali emopoietiche

3. Anomalia cardiaca o della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

   • Anamnesi nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio di infarto miocardico (IM), angina pectoris, bypass coronarico (CABG)
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
   • QTcF allo screening ≥450 msec (pazienti di sesso maschile), ≥460 msec (pazienti di sesso femminile)
   • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti condizioni:
   • Fattori di rischio per Torsades de Pointes (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
   • Farmaci concomitanti con un "rischio noto di torsione di punta" per wwwcrediblemeds.org/ che non può essere interrotto o sostituito 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio con un farmaco alternativo sicuro.
   • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF
4. Malattia medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo (ad es. diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, ipertensione polmonare)
5. - Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'ingresso nello studio o storia medica pregressa di pancreatite cronica
6. Presenza nota di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro
7. Storia di altri tumori maligni attivi entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali precedente o concomitante e carcinoma in situ precedente trattato in modo curativo
8. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico)
9. Precedente trattamento con o nota/sospetta ipersensibilità ad asciminib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima della randomizzazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
11. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

12. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci.

    I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio). In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione con ormoni transdermici.
    • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il farmaco in studio. Nel caso della sola ovariectomia, le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
13. - Maschi sessualmente attivi che non vogliono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 3 giorni dopo l'interruzione dello studio (solo per i pazienti trattati con asciminib). È richiesto un preservativo per tutti i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi in ​​trattamento con asciminib per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al loro partner. Inoltre, questi partecipanti maschi non devono donare sperma per il periodo di tempo sopra specificato.

14. Se un paziente presenta sintomi indicativi di una possibile infezione da COVID-19, consigliamo di escluderlo mediante test appropriati raccomandati dalle autorità sanitarie.

    • Test di amplificazione dell'acido nucleico per l'RNA virale (reazione a catena della polimerasi), al fine di misurare l'infezione in corso con SARS-CoV-2
    • Test dell'antigene per il rilevamento rapido di SARS-CoV-2
    • Test anticorpali (sierologici) per rilevare la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2