Asciminibe em monoterapia para leucemia mielóide crônica em fase crônica (LMC-CP) com e sem mutação T315I (AIM4CML)

Critério de inclusão

Os participantes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido e assinado antes da participação no estudo
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com diagnóstico de CML-CP ≥ 18 anos de idade

3. Os pacientes devem atender a todos os seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

   • < 15% de blastos no sangue periférico e/ou medula óssea
   • < 30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico e/ou medula óssea
   • < 20% de basófilos no sangue periférico
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/mm3) plaquetas
   • A trombocitopenia transitória relacionada à terapia anterior (< 50.000/mm3 por ≤ 30 dias antes da triagem) é aceitável
   • Nenhuma evidência de envolvimento leucêmico extramedular, com exceção de hepatoesplenomegalia
4. Teste de análise de mutação realizado 6 meses antes da entrada no estudo

5. Tratamento prévio com um mínimo de:

   • 2 TKIs de sítio de ATP anteriores (ou seja, imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib ou ponatinib) em caso de ausência de mutação T315I
   • 1 sítio de ATP TKI anterior (i.e. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib ou ponatinib) em caso de presença de mutação T315I

6. Falha (adaptado das Recomendações do ELN de 2020) ou intolerância à terapia mais recente com TKI no momento da triagem

   • A falha para pacientes com LMC-CP (CP no momento do início da última terapia) é definida como o atendimento de pelo menos um dos seguintes critérios.
   • Três meses após o início da terapia: >10% BCR-ABL1 na Escala Internacional (IS) se confirmado dentro de 1-3 meses
   • Seis meses após o início da terapia: relação BCR-ABL1 > 10% IS
   • Doze meses após o início da terapia: relação BCR-ABL1 > 1% IS
   • A qualquer momento após o início da terapia, perda de CHR, MR2
   • A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações BCR-ABL1 que potencialmente causam resistência ao tratamento atual
   • A qualquer momento 12 meses após o início da terapia, relação BCR-ABL1 ≥ 1% IS ou perda de MMR
   • A qualquer momento após o início da terapia, novas anormalidades cromossômicas clonais em células Ph+: CCA/Ph+
   • A intolerância é definida como:
   • Intolerância não hematológica: Pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 durante o tratamento, ou com toxicidade persistente de grau 2, que não respondem ao tratamento ideal, incluindo ajustes de dose (a menos que a redução da dose não seja considerada no melhor interesse do paciente se a resposta já estiver abaixo do ideal )
   • Intolerância hematológica: Pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ou plaquetas) durante a terapia recorrente após redução da dose para as doses mais baixas recomendadas pelo fabricante
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
8. Evidência de transcrição BCR-ABL1 típica [e14a2 e/ou e13a2] no momento da triagem que é passível de quantificação padronizada de RQ-PCR.

9. Função adequada do órgão final, dentro de 12 dias antes da primeira dose do tratamento com asciminibe. Pacientes com insuficiência renal e hepática leve a moderada são elegíveis se:

   • Bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN sem aumento de AST/ALT
   • Aspartato transaminase (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanina transaminase (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN. Para lipase sérica > LSN - ≤ 1,5 x LSN, o valor deve ser considerado não clinicamente significativo e não associado a fatores de risco para pancreatite aguda
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
   • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min, calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault
10. Os pacientes devem evitar o consumo de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos contendo o suco de cada um durante todo o estudo e preferencialmente 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, devido à potencial interação do CYP3A4 com os medicamentos do estudo. Suco de laranja é permitido.

11. O tratamento com medicamentos que atendam a um dos seguintes critérios é permitido se usado com cautela pelo menos uma semana antes do início do tratamento com o tratamento em estudo:

    • Indutores moderados ou fortes de CYP3A
    • Inibidores moderados ou fortes do CYP3A

12. Os pacientes devem ter os seguintes valores de eletrólitos (conforme testes laboratoriais centrais) dentro dos limites normais ou corrigidos para estarem dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:

    • Potássio (aumento de potássio de até 6,0 mmol/L é aceitável na entrada do estudo se associado à depuração de creatinina dentro dos limites normais)
    • Cálcio total (corrigido para albumina sérica); (aumento de cálcio de até 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/L é aceitável na entrada do estudo se associado à depuração de creatinina dentro dos limites normais)
    • Magnésio, exceto aumento de magnésio > LSN - 3,0 mg/dL; > LSN - 1,23 mmol/L associado ao clearance de creatinina (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) dentro dos limites normais.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Segunda fase crônica conhecida da LMC após progressão anterior para AP/BC
2. Tratamento prévio com transplante de células-tronco hematopoiéticas

3. Anormalidade da repolarização cardíaca ou cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Histórico dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG)
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
   • QTcF na triagem ≥450 ms (pacientes do sexo masculino), ≥460 ms (pacientes do sexo feminino)
   • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:
   • Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
   • Medicação(ões) concomitante(s) com "Risco conhecido de Torsades de Pointes" de acordo com wwwcrediblemeds.org/ que não pode ser descontinuado ou substituído 7 dias antes do início do medicamento do estudo por medicação alternativa segura.
   • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
4. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, hipertensão pulmonar)
5. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica
6. Presença conhecida de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
7. História de outra malignidade ativa dentro de 3 anos antes da entrada no estudo, com exceção de câncer de pele basocelular anterior ou concomitante e carcinoma in situ anterior tratado curativamente
8. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)
9. Tratamento prévio ou hipersensibilidade conhecida/suspeita ao asciminib ou a qualquer um dos seus excipientes.
10. Participação em um estudo investigacional anterior dentro de 30 dias antes da randomização ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
11. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

12. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes.

    Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo). No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
    • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
    • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, histórico de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes de tomar a medicação do estudo. No caso de ooforectomia isolada, as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em potencial para engravidar apenas quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal.
13. Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 3 dias após a interrupção do estudo (somente para pacientes tratados com asciminibe). Um preservativo é necessário para todos os participantes do sexo masculino sexualmente ativos em tratamento com asciminibe para evitar que gerem uma criança E para evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal ao parceiro. Além disso, esses participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima.

14. Se um paciente apresentar sintomas sugestivos de possível infecção por COVID-19, aconselhamos descartá-lo por meio de testes adequados recomendados pelas autoridades de saúde.

    • Testes de amplificação de ácidos nucleicos para RNA viral (reação em cadeia da polimerase), para medir a infecção atual com SARS-CoV-2
    • Testes de antígenos para detecção rápida de SARS-CoV-2
    • Testes de anticorpos (sorologia) para detectar a presença de anticorpos para SARS-CoV-2