Asciminib en monoterapia para la leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-CP) con y sin mutación T315I (AIM4CML)

Criterios de inclusión

Los participantes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Se debe obtener y firmar un consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos con diagnóstico de LMC-PC ≥ 18 años de edad

3. Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:

   • < 15% de blastos en sangre periférica y/o médula ósea
   • < 30% de blastos más promielocitos en sangre periférica y/o médula ósea
   • < 20% de basófilos en sangre periférica
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/ mm3) plaquetas
   • La trombocitopenia relacionada con la terapia previa transitoria (< 50 000/mm3 durante ≤ 30 días antes de la selección) es aceptable
   • Sin evidencia de compromiso leucémico extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia
4. Prueba de análisis de mutación realizada 6 meses antes del ingreso al estudio

5. Tratamiento previo con un mínimo de:

   • 2 TKI previos en el sitio ATP (es decir, imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) en caso de ausencia de mutación T315I
   • 1 TKI previo en el sitio de ATP (es decir, imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib o ponatinib) en caso de presencia de mutación T315I

6. Fracaso (adaptado de las Recomendaciones ELN 2020) o intolerancia a la terapia TKI más reciente en el momento de la selección

   • El fracaso para los pacientes con CML-CP (PC en el momento del inicio de la última terapia) se define como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios.
   • Tres meses después del inicio de la terapia: >10% BCR-ABL1 en la Escala Internacional (IS) si se confirma dentro de 1-3 meses
   • Seis meses después del inicio de la terapia: Ratio BCR-ABL1 > 10% IS
   • Doce meses después del inicio de la terapia: relación BCR-ABL1 > 1% IS
   • En cualquier momento después del inicio de la terapia, pérdida de CHR, MR2
   • En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones BCR-ABL1 que pueden causar resistencia al tratamiento actual
   • En cualquier momento 12 meses después del inicio de la terapia, relación BCR-ABL1 ≥ 1% IS o pérdida de MMR
   • En cualquier momento después del inicio de la terapia, nuevas anomalías cromosómicas clonales en células Ph+: CCA/Ph+
   • La intolerancia se define como:
   • Intolerancia no hematológica: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos los ajustes de dosis (a menos que la reducción de la dosis no se considere lo mejor para el paciente si la respuesta ya es subóptima). )
   • Intolerancia hematológica: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] o plaquetas) durante el tratamiento que es recurrente después de la reducción de la dosis a las dosis más bajas recomendadas por el fabricante
7. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
8. Evidencia de la transcripción típica de BCR-ABL1 [e14a2 y/o e13a2] en el momento de la selección que es susceptible de cuantificación RQ-PCR estandarizada.

9. Función adecuada del órgano final, dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de tratamiento con asciminib. Los pacientes con insuficiencia renal y hepática de leve a moderada son elegibles si:

   • Bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN sin aumento de AST/ALT
   • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN. Para lipasa sérica > ULN - ≤ 1,5 x ULN, el valor debe considerarse no clínicamente significativo y no asociado con factores de riesgo de pancreatitis aguda
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault
10. Los pacientes deben evitar el consumo de toronjas, naranjas de Sevilla o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y preferiblemente 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, debido a la posible interacción de CYP3A4 con los medicamentos del estudio. Se permite el jugo de naranja.

11. Se permite el tratamiento con medicamentos que cumplan uno de los siguientes criterios si se usan con precaución al menos una semana antes del inicio del tratamiento con el tratamiento del estudio:

    • Inductores moderados o fuertes de CYP3A
    • Inhibidores moderados o fuertes de CYP3A

12. Los pacientes deben tener los siguientes valores de electrolitos (según las pruebas del laboratorio central) dentro de los límites normales o corregidos para estar dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:

    • Potasio (el aumento de potasio de hasta 6,0 mmol/l es aceptable al ingresar al estudio si se asocia con una depuración de creatinina dentro de los límites normales)
    • Calcio total (corregido por albúmina sérica); (Es aceptable un aumento de calcio de hasta 12,5 mg/dl o 3,1 mmol/l al ingresar al estudio si se asocia con una depuración de creatinina dentro de los límites normales)
    • Magnesio, con la excepción del aumento de magnesio > ULN - 3,0 mg/dL; > LSN - 1,23 mmol/L asociado con aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) dentro de los límites normales.

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Segunda fase crónica conocida de CML después de progresión previa a AP/BC
2. Tratamiento previo con trasplante de progenitores hematopoyéticos

3. Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
   • QTcF en la selección ≥450 mseg (pacientes masculinos), ≥460 mseg (pacientes femeninos)
   • Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
   • Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
   • Medicamentos concomitantes con un "riesgo conocido de Torsades de Pointes" según wwwcrediblemeds.org/ que no se puede suspender o reemplazar 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio por un medicamento alternativo seguro.
   • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
4. Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. diabetes no controlada, infección activa o no controlada, hipertensión pulmonar)
5. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica
6. Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer
7. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de cáncer de piel de células basales previo o concomitante y carcinoma in situ previo tratado curativamente.
8. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de derivación gástrica)
9. Tratamiento previo con hipersensibilidad conocida/sospechada al asciminib o a alguno de sus excipientes.
10. Participación en un estudio de investigación previo dentro de los 30 días previos a la aleatorización o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo
11. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

12. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos.

    Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio). En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
    • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar la medicación del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
13. Hombres sexualmente activos que no desean usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el tratamiento del estudio y durante 3 días después de finalizar el estudio (solo para pacientes tratados con asciminib). Se requiere un condón para todos los participantes masculinos sexualmente activos en tratamiento con asciminib para evitar que engendren un hijo Y para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal a su pareja. Además, estos participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente.

14. Si un paciente presenta síntomas que sugieran una posible infección por COVID-19, recomendamos descartarlo mediante las pruebas adecuadas recomendadas por las autoridades sanitarias.

    • Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para ARN viral (reacción en cadena de la polimerasa), con el fin de medir la infección actual por SARS-CoV-2
    • Pruebas de antígenos para la detección rápida de SARS-CoV-2
    • Pruebas de anticuerpos (serología) para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2