Ациминиб в монотерапии хронического миелоидного лейкоза в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) с мутацией T315I и без нее (AIM4CML)

Критерии включения

Участники, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Перед участием в исследовании необходимо получить и подписать письменное информированное согласие.
2. Пациенты мужского или женского пола с диагнозом ХМЛ-ХП в возрасте ≥ 18 лет.

3. Во время скринингового визита пациенты должны соответствовать всем следующим лабораторным показателям:

   • < 15% бластов в периферической крови и/или костном мозге
   • < 30% бластов плюс промиелоциты в периферической крови и/или костном мозге
   • < 20% базофилов в периферической крови
   • ≥ 50 x 109/л (≥ 50 000/мм3) тромбоцитов
   • Транзиторная тромбоцитопения, связанная с предшествующей терапией (< 50 000/мм3 в течение ≤ 30 дней до скрининга), приемлема.
   • Нет признаков экстрамедуллярного лейкоза, за исключением гепатоспленомегалии.
4. Анализ мутаций, проведенный за 6 месяцев до включения в исследование

5. Предварительное лечение с минимумом:

   • 2 предшествующих TKI ATP-сайта (т.е. иматиниб, нилотиниб, бозутиниб, дазатиниб или понатиниб) в случае отсутствия мутации T315I
   • 1 предшествующий TKI сайта АТФ (т.е. иматиниб, нилотиниб, бозутиниб, дазатиниб или понатиниб) в случае наличия мутации T315I

6. Неэффективность (адаптировано из Рекомендаций ELN 2020 г.) или непереносимость самой последней терапии ИТК на момент скрининга

   • Неудача у пациентов с ХМЛ-ХП (ХП на момент начала последней терапии) определяется как соответствие хотя бы одному из следующих критериев.
   • Через три месяца после начала терапии: >10% BCR-ABL1 по международной шкале (IS) при подтверждении в течение 1–3 месяцев.
   • Через шесть месяцев после начала терапии: отношение BCR-ABL1 > 10% IS
   • Двенадцать месяцев после начала терапии: отношение BCR-ABL1 > 1% IS
   • В любое время после начала терапии потеря CHR, MR2
   • В любое время после начала терапии развитие новых мутаций BCR-ABL1, потенциально вызывающих устойчивость к текущему лечению
   • В любое время через 12 месяцев после начала терапии соотношение BCR-ABL1 ≥ 1% IS или потеря MMR
   • В любое время после начала терапии новые клональные хромосомные аномалии в Ph+-клетках: CCA/Ph+
   • Непереносимость определяется как:
   • Негематологическая непереносимость: пациенты с токсичностью 3 или 4 степени во время терапии или со стойкой токсичностью 2 степени, не реагирующие на оптимальное лечение, включая коррекцию дозы (за исключением случаев, когда снижение дозы не рассматривается в интересах пациента, если ответ уже субоптимальный). )
   • Гематологическая непереносимость: пациенты с токсичностью 3 или 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] или тромбоцитов) во время терапии, которая рецидивирует после снижения дозы до самых низких доз, рекомендованных производителем.
7. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
8. Доказательства типичного транскрипта BCR-ABL1 [e14a2 и/или e13a2] во время скрининга, которые поддаются стандартизированной количественной оценке RQ-PCR.

9. Адекватная функция органов-мишеней в течение 12 дней до введения первой дозы ациминиба. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести подходят, если:

   • Общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН без повышения АСТ/АЛТ
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 5,0 x ВГН
   • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 5,0 x ВГН
   • Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN. Для липазы сыворотки > ВГН - ≤ 1,5 x ВГН значение следует считать не клинически значимым и не связанным с факторами риска острого панкреатита.
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
   • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
10. Пациенты должны избегать употребления грейпфрутов, севильских апельсинов или продуктов, содержащих сок каждого из них, в течение всего исследования и предпочтительно за 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемыми препаратами. Разрешен апельсиновый сок.

11. Лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев, разрешено, если они применяются с осторожностью по крайней мере за одну неделю до начала лечения исследуемым препаратом:

    • Умеренные или сильные индукторы CYP3A
    • Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A

12. Пациенты должны иметь следующие значения электролитов (согласно центральным лабораторным анализам) в пределах нормы или скорректированные до нормальных пределов с добавками до первой дозы исследуемого препарата:

    • Калий (увеличение калия до 6,0 ммоль/л допустимо при включении в исследование, если оно связано с клиренсом креатинина в пределах нормы)
    • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин); (повышение уровня кальция до 12,5 мг/дл или 3,1 ммоль/л допустимо при включении в исследование, если оно связано с клиренсом креатинина в пределах нормы)
    • Магний, за исключением повышения уровня магния > ВГН - 3,0 мг/дл; > ВГН - 1,23 ммоль/л, что связано с клиренсом креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта) в пределах нормы.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Известная вторая хроническая фаза ХМЛ после предшествующего прогрессирования в ОП/РМЖ
2. Предшествующее лечение трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

3. Нарушение сердечной деятельности или сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

   • История в течение 6 месяцев до начала исследования лечения инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, аортокоронарного шунтирования (АКШ)
   • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)
   • QTcF при скрининге ≥450 мс (пациенты мужского пола), ≥460 мс (пациенты женского пола)
   • Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
   • Факторы риска Torsades de Pointes (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматичную брадикардию в анамнезе
   • Сопутствующие лекарства с «Известным риском Torsades de Pointes» согласно wwwcrediblemeds.org/ прием которого нельзя прекратить или заменить за 7 дней до начала приема исследуемого препарата безопасным альтернативным препаратом.
   • Невозможность определить интервал QTcF
4. Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция, легочная гипертензия)
5. История острого панкреатита в течение 1 года после начала исследования или хронический панкреатит в анамнезе
6. Известное наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
7. Другие активные злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением предшествующего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи и предыдущей карциномы in situ, пролеченной лечебным методом.
8. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или шунтирование желудка)
9. Предшествующее лечение или известная/подозреваемая гиперчувствительность к ациминибу или любому из его вспомогательных веществ.
10. Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до рандомизации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше
11. Беременные или кормящие (кормящие) женщины

12. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции.

    К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (имели хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения). В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до приема исследуемого препарата. В случае только овариэктомии женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению только в том случае, если репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
13. Сексуально активные мужчины, не желающие использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 3 дней после прекращения исследования (только для пациентов, получавших ациминиб). Всем сексуально активным участникам мужского пола, получающим лечение ациминибом, требуется презерватив, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить передачу исследуемого препарата через семенную жидкость их партнеру. Кроме того, эти участники-мужчины не должны сдавать сперму в течение указанного выше периода времени.

14. Если у пациента проявляются симптомы, указывающие на возможную инфекцию COVID-19, мы рекомендуем исключить это с помощью соответствующего тестирования, рекомендованного органами здравоохранения.

    • Тесты амплификации нуклеиновых кислот на вирусную РНК (полимеразная цепная реакция) для измерения текущей инфекции SARS-CoV-2.
    • Антигенные тесты для быстрого обнаружения SARS-CoV-2
    • Тесты на антитела (серологические) для выявления наличия антител к SARS-CoV-2