Asciminib v monoterapii chronické myeloidní leukémie v chronické fázi (CML-CP) s a bez mutace T315I (AIM4CML)

Kritéria pro zařazení

Účastníci způsobilí k zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Před účastí ve studii je nutné získat a podepsat písemný informovaný souhlas
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s diagnózou CML-CP ≥ 18 let

3. Pacienti musí při screeningové návštěvě splňovat všechny následující laboratorní hodnoty:

   • < 15 % blastů v periferní krvi a/nebo kostní dřeni
   • < 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi a/nebo kostní dřeni
   • < 20 % bazofilů v periferní krvi
   • ≥ 50 x 109/l (≥ 50 000/ mm3) krevních destiček
   • Přechodná trombocytopenie související s předchozí léčbou (< 50 000/mm3 po dobu ≤ 30 dnů před screeningem) je přijatelná
   • Žádné známky extramedulárního leukemického postižení, s výjimkou hepatosplenomegalie
4. Testování analýzy mutace bylo provedeno 6 měsíců před vstupem do studie

5. Předchozí ošetření s minimem:

   • 2 předchozí TKI místa ATP (tj. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib nebo ponatinib) v případě nepřítomnosti mutace T315I
   • 1 předchozí TKI místa ATP (tj. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib nebo ponatinib) v případě přítomnosti mutace T315I

6. Selhání (upraveno podle doporučení ELN 2020) nebo intolerance k nejnovější terapii TKI v době screeningu

   • Selhání u pacientů s CML-CP (CP v době zahájení poslední terapie) je definováno jako splnění alespoň jednoho z následujících kritérií.
   • Tři měsíce po zahájení léčby: >10 % BCR-ABL1 na mezinárodní stupnici (IS), pokud se potvrdí během 1-3 měsíců
   • Šest měsíců po zahájení terapie: poměr BCR-ABL1 > 10 % IS
   • Dvanáct měsíců po zahájení terapie: poměr BCR-ABL1 > 1 % IS
   • Kdykoli po zahájení terapie ztráta CHR, MR2
   • Kdykoli po zahájení léčby může dojít k rozvoji nových mutací BCR-ABL1, které potenciálně způsobují rezistenci vůči současné léčbě.
   • Kdykoli 12 měsíců po zahájení léčby je poměr BCR-ABL1 ≥ 1 % IS nebo ztráta MMR
   • Kdykoli po zahájení terapie nové klonální chromozomové abnormality v buňkách Ph+: CCA/Ph+
   • Intolerance je definována jako:
   • Nehematologická intolerance: Pacienti s toxicitou stupně 3 nebo 4 během léčby nebo s přetrvávající toxicitou stupně 2, kteří nereagují na optimální léčbu, včetně úpravy dávky (pokud není v nejlepším zájmu pacienta zvažováno snížení dávky, pokud odpověď již není optimální )
   • Hematologická intolerance: Pacienti s toxicitou stupně 3 nebo 4 (absolutní počet neutrofilů [ANC] nebo krevní destičky) při léčbě, která se opakuje po snížení dávky na nejnižší dávky doporučené výrobcem
7. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
8. Důkaz typického transkriptu BCR-ABL1 [e14a2 a/nebo e13a2] v době screeningu, který je přístupný standardizované kvantifikaci RQ-PCR.

9. Přiměřená funkce koncových orgánů během 12 dnů před první dávkou léčby asciminibem. Pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a jater jsou způsobilí, pokud:

   • Celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN bez zvýšení AST/ALT
   • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanin transamináza (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN. Pro sérovou lipázu > ULN - ≤ 1,5 x ULN by měla být hodnota považována za klinicky nevýznamnou a nesouvisející s rizikovými faktory pro akutní pankreatitidu
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
10. Pacienti se musí vyhýbat konzumaci grapefruitu, sevillských pomerančů nebo produktů obsahujících šťávu z každého z nich během celé studie a nejlépe 7 dní před první dávkou studovaného léčiva, kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovanými léčivy. Pomerančový džus je povolen.

11. Léčba léky, které splňují jedno z následujících kritérií, je povolena, pokud se používají s opatrností alespoň jeden týden před zahájením léčby studovanou léčbou:

    • Střední nebo silné induktory CYP3A
    • Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A

12. Pacienti musí mít následující hodnoty elektrolytů (podle centrálních laboratorních testů) v normálních mezích nebo upravené tak, aby byly v normálních mezích suplementy před první dávkou studovaného léku:

    • Draslík (při vstupu do studie je přijatelné zvýšení draslíku až o 6,0 mmol/l, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích)
    • Celkový vápník (upravený na sérový albumin); (při vstupu do studie je přijatelné zvýšení vápníku až o 12,5 mg/dl nebo 3,1 mmol/l, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích)
    • Hořčík, s výjimkou zvýšení hořčíku > ULN - 3,0 mg/dl; > ULN - 1,23 mmol/l související s clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) v normálních mezích.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Známá druhá chronická fáze CML po předchozí progresi do AP/BC
2. Předchozí léčba transplantací hematopoetických kmenových buněk

3. Srdeční nebo srdeční repolarizační abnormalita, včetně některé z následujících:

   • Anamnéza do 6 měsíců před zahájením studijní léčby infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG)
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
   • QTcF při screeningu ≥450 ms (muži), ≥460 ms (pacientky)
   • Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:
   • Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
   • Souběžně podávané léky se „známým rizikem Torsades de Pointes“ na wwwcrediblemeds.org/ který nemůže být přerušen nebo nahrazen 7 dní před zahájením studovaného léku bezpečným alternativním lékem.
   • Neschopnost určit interval QTcF
4. Závažné a/nebo nekontrolované souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, plicní hypertenze)
5. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od vstupu do studie nebo v anamnéze chronické pankreatitidy
6. Známá přítomnost významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou
7. Anamnéza jiné aktivní malignity během 3 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu kůže bazocelulárních buněk a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem
8. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku)
9. Předchozí léčba nebo známá/podezřelá přecitlivělost na asciminib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
10. Účast v předchozí výzkumné studii během 30 dnů před randomizací nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
11. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

12. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce.

    Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby). V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt.
    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek popř. transdermální hormonální antikoncepce.
    • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň šest týdnů před užitím studijní medikace. V případě samotné ooforektomie jsou ženy považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů.
13. Sexuálně aktivní muži neochotní používat kondom během pohlavního styku během léčby ve studii a po dobu 3 dnů po ukončení studie (pouze u pacientů léčených asciminibem). Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní mužské účastníky léčby asciminibem, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo dodání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce. Kromě toho tito mužští účastníci nesmějí darovat sperma po výše uvedenou dobu.

14. Pokud se u pacienta objeví příznaky naznačující možnou infekci COVID-19, doporučujeme to vyloučit vhodným testováním doporučeným zdravotnickými úřady.

    • Testy amplifikace nukleových kyselin na virovou RNA (polymerázová řetězová reakce) za účelem měření aktuální infekce SARS-CoV-2
    • Antigenové testy pro rychlou detekci SARS-CoV-2
    • Protilátkové (sérologické) testy k detekci přítomnosti protilátek proti SARS-CoV-2