Asciminib w monoterapii przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej (CML-CP) z mutacją T315I i bez mutacji T315I (AIM4CML)

Kryteria przyjęcia

Uczestnicy kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Przed wzięciem udziału w badaniu należy uzyskać i podpisać pisemną świadomą zgodę
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z rozpoznaniem CML-CP w wieku ≥ 18 lat

3. Podczas wizyty przesiewowej pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe wartości laboratoryjne:

   • < 15% blastów we krwi obwodowej i/lub szpiku kostnym
   • < 30% blastów plus promielocytów we krwi obwodowej i/lub szpiku kostnym
   • < 20% bazofilów we krwi obwodowej
   • ≥ 50 x 109/l (≥ 50 000/ mm3) płytek krwi
   • Przejściowa małopłytkowość związana z wcześniejszą terapią (< 50 000/mm3 przez ≤ 30 dni przed badaniem przesiewowym) jest dopuszczalna
   • Brak dowodów na obecność białaczki pozaszpikowej, z wyjątkiem powiększenia wątroby i śledziony
4. Testy analizy mutacji przeprowadzone 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania

5. Wcześniejsze leczenie obejmujące co najmniej:

   • 2 wcześniejsze TKI w miejscu ATP (tj. imatynib, nilotynib, bosutynib, dazatynib lub ponatynib) w przypadku braku mutacji T315I
   • 1 wcześniejsza TKI w miejscu ATP (tj. imatynib, nilotynib, bosutynib, dazatynib lub ponatynib) w przypadku obecności mutacji T315I

6. Niepowodzenie (na podstawie zaleceń ELN 2020) lub nietolerancja ostatniej terapii TKI w czasie badania przesiewowego

   • Niepowodzenie u pacjentów z CML-CP (CP w momencie rozpoczęcia ostatniej terapii) definiuje się jako spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów.
   • Trzy miesiące po rozpoczęciu terapii: >10% BCR-ABL1 w skali międzynarodowej (IS) w przypadku potwierdzenia w ciągu 1-3 miesięcy
   • Sześć miesięcy po rozpoczęciu terapii: stosunek BCR-ABL1 > 10% IS
   • 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii: stosunek BCR-ABL1 > 1% IS
   • W dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii utrata CHR, MR2
   • W dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii rozwój nowych mutacji BCR-ABL1, które potencjalnie powodują oporność na dotychczasowe leczenie
   • W dowolnym momencie 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii wskaźnik BCR-ABL1 ≥ 1% IS lub utrata MMR
   • W dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii nowe klonalne aberracje chromosomowe w komórkach Ph+: CCA/Ph+
   • Nietolerancję definiuje się jako:
   • Nietolerancja hematologiczna: pacjenci z toksycznością stopnia 3. lub 4. podczas leczenia lub z utrzymującą się toksycznością stopnia 2., niereagujący na optymalne postępowanie, w tym dostosowanie dawki (chyba że zmniejszenie dawki nie leży w najlepszym interesie pacjenta, jeśli odpowiedź jest już suboptymalna) )
   • Nietolerancja hematologiczna: Pacjenci z toksycznością 3. lub 4. stopnia (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] lub liczba płytek krwi) w trakcie leczenia nawracającego po zmniejszeniu dawki do najmniejszych dawek zalecanych przez producenta
7. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
8. Dowód na obecność typowego transkryptu BCR-ABL1 [e14a2 i/lub e13a2] w czasie badania przesiewowego, który można poddać standaryzowanej ocenie ilościowej RQ-PCR.

9. Odpowiednia czynność narządów końcowych, w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki asscyminibu. Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek i wątroby kwalifikują się, jeśli:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3,0 x GGN bez zwiększenia aktywności AST/ALT
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 5,0 x GGN
   • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 5,0 x GGN
   • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Dla lipazy w surowicy > GGN - ≤ 1,5 x GGN wartość należy uznać za nieistotną klinicznie i niezwiązaną z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
   • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
10. Pacjenci muszą unikać spożywania grejpfrutów, pomarańczy sewilskich lub produktów zawierających sok z każdego z nich przez całe badanie, a najlepiej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanymi lekami. Sok pomarańczowy jest dozwolony.

11. Leczenie lekami spełniającymi jedno z poniższych kryteriów jest dozwolone, jeśli stosuje się je z zachowaniem ostrożności co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem:

    • Umiarkowane lub silne induktory CYP3A
    • Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A

12. Pacjenci muszą mieć następujące wartości elektrolitów (zgodnie z centralnymi badaniami laboratoryjnymi) w granicach normy lub skorygowane tak, aby mieściły się w granicach normy za pomocą suplementów przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Potas (zwiększenie stężenia potasu do 6,0 mmol/l jest dopuszczalne na początku badania, jeśli wiąże się z klirensem kreatyniny w granicach normy)
    • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy); (zwiększenie stężenia wapnia do 12,5 mg/dl lub 3,1 mmol/l jest dopuszczalne na początku badania, jeśli wiąże się z klirensem kreatyniny w granicach normy)
    • Magnez, z wyjątkiem wzrostu magnezu > GGN – 3,0 mg/dL; > GGN – 1,23 mmol/l związane z klirensem kreatyniny (obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta) w granicach normy.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Znana druga przewlekła faza CML po wcześniejszej progresji do AP/BC
2. Wcześniejsze leczenie przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych

3. Zaburzenia serca lub repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia zawału mięśnia sercowego (MI), dusznicy bolesnej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok przedsionkowo-komorowy III stopnia)
   • QTcF w badaniu przesiewowym ≥450 ms (mężczyźni), ≥460 ms (kobiety)
   • Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
   • Czynniki ryzyka Torsades de Pointes (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
   • Jednoczesne leki ze „znanym ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes” według wwwcrediblemeds.org/ którego nie można odstawić ani zastąpić na 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku bezpiecznym lekiem alternatywnym.
   • Niemożność określenia odstępu QTcF
4. Ciężka i/lub niekontrolowana współistniejąca choroba medyczna, która w opinii badacza może spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. niewyrównana cukrzyca, czynne lub niekontrolowane zakażenie, nadciśnienie płucne)
5. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania lub historia choroby przewlekłego zapalenia trzustki
6. Znana obecność istotnej wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem
7. Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wcześniejszego lub współistniejącego raka podstawnokomórkowego skóry i wcześniejszego raka in situ leczonego wyleczalnie
8. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub operacja bajpasu żołądka)
9. Wcześniejsze leczenie lub znana/podejrzewana nadwrażliwość na asciminib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Udział we wcześniejszym badaniu naukowym w ciągu 30 dni przed randomizacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

12. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji.

    Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku). W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie.
    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
    • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
    • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników kobiety są uważane za kobiety po menopauzie i nie mogące zajść w ciążę tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów.
13. Aktywni seksualnie mężczyźni niechętni do używania prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania badanego leku i przez 3 dni po zakończeniu badania (tylko w przypadku pacjentów leczonych asciminibem). Prezerwatywa jest wymagana dla wszystkich aktywnych seksualnie mężczyzn biorących udział w leczeniu asciminibem, aby uniemożliwić im spłodzenie dziecka ORAZ aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny do partnera. Ponadto uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać nasienia przez okres określony powyżej.

14. Jeśli u pacjenta występują objawy wskazujące na możliwą infekcję COVID-19, zalecamy wykluczenie jej za pomocą odpowiednich testów zalecanych przez władze ds. zdrowia.

    • Testy amplifikacji kwasów nukleinowych na wirusowe RNA (reakcja łańcuchowa polimerazy), w celu pomiaru aktualnego zakażenia SARS-CoV-2
    • Testy antygenowe do szybkiego wykrywania SARS-CoV-2
    • Testy na przeciwciała (serologiczne) w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2