Asciminib i monoterapi for kronisk myeloid leukæmi i kronisk fase (CML-CP) med og uden T315I-mutation (AIM4CML)

Inklusionskriterier

Deltagere, der er kvalificeret til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke skal indhentes og underskrives før deltagelse i undersøgelsen
2. Mandlige eller kvindelige patienter med diagnosen CML-CP ≥ 18 år

3. Patienter skal opfylde alle følgende laboratorieværdier ved screeningbesøget:

   • < 15 % blaster i perifert blod og/eller knoglemarv
   • < 30 % blaster plus promyelocytter i perifert blod og/eller knoglemarv
   • < 20 % basofiler i det perifere blod
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/ mm3) blodplader
   • Forbigående tidligere behandlingsrelateret trombocytopeni (< 50.000/mm3 i ≤ 30 dage før screening) er acceptabel
   • Ingen tegn på ekstramedullær leukæmi, med undtagelse af hepatosplenomegali
4. Mutationsanalysetest udført 6 måneder før studiestart

5. Forudgående behandling med minimum:

   • 2 tidligere ATP-sted TKI'er (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) i tilfælde af fravær af T315I-mutation
   • 1 tidligere ATP-sted TKI (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) i tilfælde af tilstedeværelse af T315I-mutation

6. Fejl (tilpasset fra 2020 ELN-anbefalingerne) eller intolerance over for den seneste TKI-behandling på screeningstidspunktet

   • Svigt for CML-CP-patienter (CP på tidspunktet for påbegyndelse af sidste behandling) er defineret som opfyldelse af mindst et af følgende kriterier.
   • Tre måneder efter påbegyndelse af behandlingen: >10 % BCR-ABL1 på international skala (IS), hvis bekræftet inden for 1-3 måneder
   • Seks måneder efter påbegyndelse af behandlingen: BCR-ABL1 ratio > 10 % IS
   • Tolv måneder efter påbegyndelse af behandling: BCR-ABL1 ratio > 1 % IS
   • På ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af behandling, tab af CHR, MR2
   • På et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af behandlingen, udvikling af nye BCR-ABL1-mutationer, som potentielt forårsager resistens over for nuværende behandling
   • På ethvert tidspunkt 12 måneder efter påbegyndelse af behandlingen, BCR-ABL1 ratio ≥ 1 % IS eller tab af MMR
   • På et hvilket som helst tidspunkt efter påbegyndelse af behandlingen, nye klonale kromosomabnormaliteter i Ph+ celler: CCA/Ph+
   • Intolerance er defineret som:
   • Ikke-hæmatologisk intolerance: Patienter med grad 3 eller 4 toksicitet under behandling, eller med vedvarende grad 2 toksicitet, som ikke reagerer på optimal behandling, inklusive dosisjusteringer (medmindre dosisreduktion ikke anses for at være i patientens bedste interesse, hvis respons allerede er suboptimalt )
   • Hæmatologisk intolerance: Patienter med grad 3 eller 4 toksicitet (absolut neutrofiltal [ANC] eller blodplader), mens de er i behandling, der er tilbagevendende efter dosisreduktion til de laveste doser anbefalet af producenten
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0, 1 eller 2
8. Bevis for typisk BCR-ABL1-transkript [e14a2 og/eller e13a2] på screeningstidspunktet, som er modtagelige for standardiseret RQ-PCR-kvantificering.

9. Tilstrækkelig endeorganfunktion inden for 12 dage før den første dosis asciminibbehandling. Patienter med let til moderat nedsat nyre- og leverfunktion er kvalificerede, hvis:

   • Total bilirubin ≤ 3,0 x ULN uden ASAT/ALT-stigning
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN - ≤ 1,5 x ULN bør værdien betragtes som ikke klinisk signifikant og ikke forbundet med risikofaktorer for akut pancreatitis
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel
10. Patienter skal undgå indtagelse af grapefrugt, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder juice af hver, under hele undersøgelsen og helst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesmedicinen. Appelsinjuice er tilladt.

11. Behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, er tilladt, hvis det anvendes med forsigtighed mindst en uge før behandlingsstart med undersøgelsesbehandling:

    • Moderate eller stærke inducere af CYP3A
    • Moderate eller stærke hæmmere af CYP3A

12. Patienter skal have følgende elektrolytværdier (i henhold til centrale laboratorietest) inden for normale grænser eller korrigeret til at være inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Kalium (kaliumstigning på op til 6,0 mmol/L er acceptabelt ved undersøgelsens start, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser)
    • Total calcium (korrigeret for serumalbumin); (calciumstigning på op til 12,5 mg/dl eller 3,1 mmol/L er acceptabel ved start af undersøgelsen, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser)
    • Magnesium, med undtagelse af magnesiumstigning > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L forbundet med kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) inden for normale grænser.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Kendt anden kronisk fase af CML efter tidligere progression til AP/BC
2. Tidligere behandling med en hæmatopoietisk stamcelletransplantation

3. Hjerte- eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

   • Anamnese inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling af myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, koronararterie bypassgraft (CABG)
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
   • QTcF ved screening ≥450 msek (mandlige patienter), ≥460 msek (kvindelige patienter)
   • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
   • Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, anamnese med hjertesvigt eller anamnese med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medicin(er) med en "Kendt risiko for Torsades de Pointes" ifølge wwwcrediblemeds.org/ som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet med sikker alternativ medicin.
   • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
4. Alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion, pulmonal hypertension)
5. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter studiestart eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis
6. Kendt tilstedeværelse af signifikant medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer
7. Anamnese med anden aktiv malignitet inden for 3 år før studiestart med undtagelse af tidligere eller samtidig basalcellehudkræft og tidligere karcinom in situ behandlet kurativt
8. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation)
9. Tidligere behandling med eller kendt/mistænkt overfølsomhed over for asciminib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
10. Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 30 dage før randomisering eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinder

12. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger yderst effektive præventionsmetoder.

    Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling). I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne.
    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
    • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. passende alder, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før indtagelse af undersøgelsesmedicin. I tilfælde af ooforektomi alene betragtes kvinder som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
13. Seksuelt aktive mænd, der ikke er villige til at bruge kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 3 dage efter ophør af undersøgelsen (kun for patienter behandlet med asciminib). Et kondom er påkrævet for alle seksuelt aktive mandlige deltagere i asciminibbehandling for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af undersøgelsesbehandling via sædvæske til deres partner. Derudover må disse mandlige deltagere ikke donere sæd i det ovenfor angivne tidsrum.

14. Hvis en patient har symptomer, der tyder på en mulig COVID-19-infektion, anbefaler vi at udelukke det ved passende test anbefalet af sundhedsmyndighederne.

    • Nukleinsyreamplifikationstest for viralt RNA (polymerasekædereaktion) for at måle aktuel infektion med SARS-CoV-2
    • Antigentest til hurtig påvisning af SARS-CoV-2
    • Antistof (serologi) test for at påvise tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod SARS-CoV-2