Asciminib en monothérapie pour la leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) avec et sans mutation T315I (AIM4CML)

Critère d'intégration

Les participants éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu et signé avant la participation à l'étude
2. Patients masculins ou féminins avec un diagnostic de LMC-PC âgés de ≥ 18 ans

3. Les patients doivent répondre à toutes les valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage :

   • < 15 % de blastes dans le sang périphérique et/ou la moelle osseuse
   • < 30 % de blastes plus promyélocytes dans le sang périphérique et/ou la moelle osseuse
   • < 20 % de basophiles dans le sang périphérique
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50 000/ mm3) plaquettes
   • Une thrombopénie transitoire liée à un traitement antérieur (< 50 000/mm3 pendant ≤ 30 jours avant le dépistage) est acceptable
   • Aucun signe d'atteinte leucémique extramédullaire, à l'exception de l'hépatosplénomégalie
4. Test d'analyse de mutation effectué 6 mois avant l'entrée dans l'étude

5. Traitement préalable avec un minimum de :

   • 2 TKI antérieurs du site ATP (c.-à-d. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib ou ponatinib) en cas d'absence de mutation T315I
   • 1 ITK du site ATP antérieur (c.-à-d. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib ou ponatinib) en cas de présence de mutation T315I

6. Échec (adapté des recommandations ELN 2020) ou intolérance au traitement TKI le plus récent au moment du dépistage

   • L'échec pour les patients atteints de LMC-PC (PC au moment de l'initiation du dernier traitement) est défini comme répondant à au moins un des critères suivants.
   • Trois mois après le début du traitement :> 10 % BCR-ABL1 sur l'échelle internationale (IS) si confirmé dans les 1 à 3 mois
   • Six mois après le début du traitement : ratio BCR-ABL1 > 10 % IS
   • Douze mois après le début du traitement : ratio BCR-ABL1 > 1 % IS
   • À tout moment après le début du traitement, perte de CHR, MR2
   • À tout moment après le début du traitement, le développement de nouvelles mutations BCR-ABL1 susceptibles de provoquer une résistance au traitement en cours
   • À tout moment 12 mois après le début du traitement, rapport BCR-ABL1 ≥ 1 % IS ou perte de MMR
   • À tout moment après le début du traitement, de nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+ : CCA/Ph+
   • L'intolérance est définie comme :
   • Intolérance non hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement, ou présentant une toxicité persistante de grade 2, ne répondant pas à une prise en charge optimale, y compris des ajustements de dose (sauf si la réduction de la dose n'est pas envisagée dans le meilleur intérêt du patient si la réponse est déjà sous-optimale )
   • Intolérance hématologique : Patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [ANC] ou plaquettes) pendant un traitement récurrent après réduction de la dose aux doses les plus faibles recommandées par le fabricant
7. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
8. Preuve d'un transcrit BCR-ABL1 typique [e14a2 et / ou e13a2] au moment du dépistage qui se prêtent à une quantification RQ-PCR standardisée.

9. Fonction adéquate des organes cibles, dans les 12 jours précédant la première dose de traitement par l'asciminib. Les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique légère à modérée sont éligibles si :

   • Bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN sans augmentation des ASAT/ALT
   • Aspartate transaminase (AST) ≤ 5,0 x LSN
   • Alanine transaminase (ALT) ≤ 5,0 x LSN
   • Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN. Pour la lipase sérique > LSN - ≤ 1,5 x LSN, la valeur doit être considérée comme non cliniquement significative et non associée à des facteurs de risque de pancréatite aiguë
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
10. Les patients doivent éviter la consommation de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de produits contenant le jus de chacun pendant toute l'étude et de préférence 7 jours avant la première dose des médicaments à l'étude, en raison de l'interaction potentielle du CYP3A4 avec les médicaments à l'étude. Le jus d'orange est autorisé.

11. Le traitement avec des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants est autorisé s'il est utilisé avec prudence au moins une semaine avant le début du traitement avec le traitement à l'étude :

    • Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
    • Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A

12. Les patients doivent avoir les valeurs d'électrolytes suivantes (selon les tests de laboratoire central) dans les limites normales ou corrigées pour être dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude :

    • Potassium (une augmentation de potassium jusqu'à 6,0 mmol/L est acceptable à l'entrée dans l'étude si elle est associée à une clairance de la créatinine dans les limites normales)
    • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique); (une augmentation du calcium jusqu'à 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/L est acceptable à l'entrée dans l'étude si elle est associée à une clairance de la créatinine dans les limites normales)
    • Magnésium, à l'exception de l'augmentation du magnésium > LSN - 3,0 mg/dL ; > LSN - 1,23 mmol/L associé à une clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) dans les limites normales.

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Deuxième phase chronique connue de la LMC après progression antérieure vers AP/BC
2. Traitement antérieur avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques

3. Anomalie cardiaque ou de repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de pontage aortocoronarien (CABG)
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
   • QTcF au dépistage ≥450 msec (patients masculins), ≥460 msec (patients féminins)
   • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
   • Facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
   • Médicaments concomitants avec un "risque connu de torsades de pointes" par wwwcrediblemeds.org/ qui ne peut pas être interrompu ou remplacé 7 jours avant le début du médicament à l'étude par un autre médicament sûr.
   • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF
4. Maladie concomitante grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hypertension pulmonaire)
5. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'entrée à l'étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique
6. Présence connue d'importants troubles hémorragiques congénitaux ou acquis non liés au cancer
7. Antécédents d'autres tumeurs malignes actives dans les 3 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire antérieur ou concomitant et d'un carcinome in situ antérieur traité de manière curative
8. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par ex. maladie ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle ou pontage gastrique)
9. Traitement antérieur ou hypersensibilité connue/suspectée à l'asciminib ou à l'un de ses excipients.
10. Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue
11. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

12. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces.

    Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude). En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.
    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature bilatérale des trompes au moins six semaines avant de prendre le médicament à l'étude. Dans le cas de l'ovariectomie seule, les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
13. Hommes sexuellement actifs refusant d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement à l'étude et pendant 3 jours après l'arrêt de l'étude (uniquement pour les patients traités par l'asciminib). Un préservatif est requis pour tous les participants masculins sexuellement actifs sous traitement à l'asciminib pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal à leur partenaire. De plus, ces participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus.

14. Si un patient présente des symptômes évoquant une éventuelle infection au COVID-19, nous conseillons de l'exclure par des tests appropriés recommandés par les autorités sanitaires.

    • Tests d'amplification des acides nucléiques pour l'ARN viral (amplification en chaîne par polymérase), afin de mesurer l'infection actuelle par le SRAS-CoV-2
    • Tests antigéniques pour une détection rapide du SRAS-CoV-2
    • Tests d'anticorps (sérologie) pour détecter la présence d'anticorps contre le SRAS-CoV-2