Asciminib in Monotherapie bei chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) mit und ohne T315I-Mutation (AIM4CML)

Einschlusskriterien

Teilnehmer, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt und unterschrieben werden
2. Männliche oder weibliche Patienten mit einer Diagnose von CML-CP ≥ 18 Jahre alt

3. Die Patienten müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Laborwerte erfüllen:

   • < 15 % Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
   • < 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
   • < 20 % Basophile im peripheren Blut
   • ≥ 50 x 109/l (≥ 50.000/mm3) Thrombozyten
   • Vorübergehende Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (< 50.000/mm3 für ≤ 30 Tage vor dem Screening) ist akzeptabel
   • Kein Hinweis auf eine extramedulläre Leukämiebeteiligung, mit Ausnahme der Hepatosplenomegalie
4. Der Mutationsanalysetest wurde 6 Monate vor Studieneintritt durchgeführt

5. Vorbehandlung mit mindestens:

   • 2 frühere ATP-Standort-TKIs (d. h. Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib oder Ponatinib) bei Fehlen einer T315I-Mutation
   • 1 früherer ATP-Standort-TKI (d. h. Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib oder Ponatinib) bei Vorliegen einer T315I-Mutation

6. Versagen (angepasst an die ELN-Empfehlungen von 2020) oder Unverträglichkeit gegenüber der letzten TKI-Therapie zum Zeitpunkt des Screenings

   • Versagen bei CML-CP-Patienten (CP zum Zeitpunkt des Beginns der letzten Therapie) ist definiert als Erfüllung von mindestens einem der folgenden Kriterien.
   • Drei Monate nach Therapiebeginn: > 10 % BCR-ABL1 auf Internationaler Skala (IS), wenn innerhalb von 1-3 Monaten bestätigt
   • Sechs Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1-Verhältnis > 10 % IS
   • Zwölf Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1-Verhältnis > 1 % IS
   • Zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn Verlust von CHR, MR2
   • Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie die Entwicklung neuer BCR-ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die derzeitige Behandlung verursachen
   • Zu einem beliebigen Zeitpunkt 12 Monate nach Beginn der Therapie, BCR-ABL1-Verhältnis ≥ 1 % IS oder Verlust der MMR
   • Zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn neue klonale Chromosomenanomalien in Ph+-Zellen: CCA/Ph+
   • Intoleranz ist definiert als:
   • Nicht-hämatologische Intoleranz: Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 während der Therapie oder mit anhaltender Toxizität Grad 2, die auf ein optimales Management, einschließlich Dosisanpassungen, nicht ansprechen (es sei denn, eine Dosisreduktion wird nicht im besten Interesse des Patienten erwogen, wenn das Ansprechen bereits suboptimal ist )
   • Hämatologische Intoleranz: Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 (absolute Neutrophilenzahl [ANC] oder Thrombozyten) während einer Therapie, die nach Dosisreduktion auf die niedrigsten vom Hersteller empfohlenen Dosen rezidiviert
7. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
8. Nachweis eines typischen BCR-ABL1-Transkripts [e14a2 und/oder e13a2] zum Zeitpunkt des Screenings, das einer standardisierten RQ-PCR-Quantifizierung zugänglich ist.

9. Angemessene Funktion der Endorgane innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis der Asciminib-Behandlung. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- und Leberfunktionsstörung kommen infrage, wenn:

   • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN ohne AST/ALT-Anstieg
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. Für Serumlipase > ULN - ≤ 1,5 x ULN sollte der Wert als nicht klinisch signifikant und nicht mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis assoziiert angesehen werden
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
10. Die Patienten müssen den Verzehr von Grapefruit, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, während der gesamten Studie und vorzugsweise 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit den Studienmedikationen vermeiden. Orangensaft ist erlaubt.

11. Die Behandlung mit Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, ist zulässig, wenn sie mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament mit Vorsicht angewendet wird:

    • Moderate oder starke Induktoren von CYP3A
    • Moderate oder starke Inhibitoren von CYP3A

12. Die Patienten müssen die folgenden Elektrolytwerte (gemäß Zentrallabortests) innerhalb der normalen Grenzen haben oder vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert werden, damit sie innerhalb der normalen Grenzen liegen:

    • Kalium (ein Kaliumanstieg von bis zu 6,0 mmol/l ist bei Studieneintritt akzeptabel, wenn dies mit einer Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen einhergeht)
    • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin); (Ein Kalziumanstieg von bis zu 12,5 mg/dl oder 3,1 mmol/l ist bei Studieneintritt akzeptabel, wenn dies mit einer Kreatinin-Clearance innerhalb normaler Grenzen einhergeht)
    • Magnesium, mit Ausnahme des Magnesiumanstiegs > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L verbunden mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) innerhalb normaler Grenzen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Bekannte zweite chronische Phase der CML nach vorheriger Progression zu AP/BC
2. Vorbehandlung mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

3. Anomalie des Herzens oder der kardialen Repolarisation, einschließlich einer der folgenden:

   • Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
   • QTcF beim Screening ≥450 ms (männliche Patienten), ≥460 ms (weibliche Patienten)
   • Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden:
   • Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
   • Begleitmedikation(en) mit einem „bekannten Risiko für Torsades de Pointes“ gemäß wwwcrediblemeds.org/ die 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können.
   • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen
4. Schwere und/oder unkontrollierte gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, pulmonale Hypertonie)
5. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
6. Bekanntes Vorhandensein einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
7. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Studieneintritt mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem kurativ behandeltem Karzinom in situ
8. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation)
9. Frühere Behandlung mit oder bekannter/vermuteter Überempfindlichkeit gegen Asciminib oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
10. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
11. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

12. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an.

    Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments hatten sie eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur). Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein.
    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Einlage eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung.
    • Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.
    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gelten Frauen nur dann als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
13. Sexuell aktive Männer, die nicht bereit sind, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Tage nach Beendigung der Studie beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden (nur für mit Asciminib behandelte Patienten). Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven männlichen Teilnehmer, die eine Asciminib-Behandlung erhalten, erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an ihren Partner abgegeben wird. Außerdem dürfen diese männlichen Teilnehmer für den oben genannten Zeitraum kein Sperma spenden.

14. Wenn ein Patient Symptome aufweist, die auf eine mögliche COVID-19-Infektion hindeuten, empfehlen wir, dies durch geeignete, von den Gesundheitsbehörden empfohlene Tests auszuschließen.

    • Nukleinsäure-Amplifikationstests für virale RNA (Polymerase-Kettenreaktion), um die aktuelle Infektion mit SARS-CoV-2 zu messen
    • Antigentests zum schnellen Nachweis von SARS-CoV-2
    • Antikörpertests (Serologie) zum Nachweis von Antikörpern gegen SARS-CoV-2