Asciminib i monoterapi for kronisk myeloid leukemi i kronisk fase (CML-CP) med og uten T315I-mutasjon (AIM4CML)

Inklusjonskriterier

Deltakere som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må innhentes og signeres før deltakelse i studien
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter med diagnosen CML-CP ≥ 18 år

3. Pasienter må oppfylle alle følgende laboratorieverdier ved screeningbesøket:

   • < 15 % blaster i perifert blod og/eller benmarg
   • < 30 % blaster pluss promyelocytter i perifert blod og/eller benmarg
   • < 20 % basofiler i det perifere blodet
   • ≥ 50 x 109/L (≥ 50 000/ mm3) blodplater
   • Forbigående tidligere terapirelatert trombocytopeni (< 50 000/mm3 i ≤ 30 dager før screening) er akseptabelt
   • Ingen tegn på ekstramedullær leukemipåvirkning, med unntak av hepatosplenomegali
4. Mutasjonsanalysetesting utført 6 måneder før studiestart

5. Forhåndsbehandling med minimum:

   • 2 tidligere TKI-er for ATP-sted (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) ved fravær av T315I-mutasjon
   • 1 tidligere ATP-sted TKI (dvs. imatinib, nilotinib, bosutinib, dasatinib eller ponatinib) ved tilstedeværelse av T315I-mutasjon

6. Svikt (tilpasset fra 2020 ELN-anbefalingene) eller intoleranse overfor den siste TKI-terapien på tidspunktet for screening

   • Svikt for CML-CP-pasienter (CP på tidspunktet for oppstart av siste behandling) er definert som å oppfylle minst ett av følgende kriterier.
   • Tre måneder etter oppstart av behandling: >10 % BCR-ABL1 på internasjonal skala (IS) hvis bekreftet innen 1-3 måneder
   • Seks måneder etter oppstart av behandling: BCR-ABL1-ratio > 10 % IS
   • Tolv måneder etter behandlingsstart: BCR-ABL1 ratio > 1 % IS
   • Når som helst etter oppstart av terapi, tap av CHR, MR2
   • Når som helst etter oppstart av behandling, utvikling av nye BCR-ABL1-mutasjoner som potensielt kan forårsake resistens mot dagens behandling
   • Når som helst 12 måneder etter oppstart av behandlingen, BCR-ABL1-ratio ≥ 1 % IS eller tap av MMR
   • Når som helst etter oppstart av terapi, nye klonale kromosomavvik i Ph+-celler: CCA/Ph+
   • Intoleranse er definert som:
   • Ikke-hematologisk intoleranse: Pasienter med grad 3 eller 4 toksisitet under behandling, eller med vedvarende grad 2 toksisitet, som ikke reagerer på optimal behandling, inkludert dosejusteringer (med mindre dosereduksjon ikke vurderes i pasientens beste interesse dersom responsen allerede er suboptimal )
   • Hematologisk intoleranse: Pasienter med grad 3 eller 4 toksisitet (absolutt nøytrofiltall [ANC] eller blodplater) under behandling som er tilbakevendende etter dosereduksjon til de laveste dosene anbefalt av produsenten
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0, 1 eller 2
8. Bevis for typisk BCR-ABL1-transkript [e14a2 og/eller e13a2] på tidspunktet for screening som er mottagelig for standardisert RQ-PCR-kvantifisering.

9. Tilstrekkelig endeorganfunksjon innen 12 dager før første dose asciminibbehandling. Pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- og leverfunksjon er kvalifisert hvis:

   • Total bilirubin ≤ 3,0 x ULN uten ASAT/ALT økning
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 5,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 5,0 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN. For serumlipase > ULN - ≤ 1,5 x ULN, bør verdien vurderes som ikke klinisk signifikant og ikke assosiert med risikofaktorer for akutt pankreatitt
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 30 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
10. Pasienter må unngå inntak av grapefrukt, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder juice av hver under hele studien og helst 7 dager før den første dosen med studiemedisiner, på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon med studiemedisinene. Appelsinjuice er tillatt.

11. Behandling med medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier er tillatt hvis det brukes med forsiktighet minst én uke før behandlingsstart med studiebehandling:

    • Moderate eller sterke induktorer av CYP3A
    • Moderate eller sterke hemmere av CYP3A

12. Pasienter må ha følgende elektrolyttverdier (i henhold til sentrale laboratorietester) innenfor normale grenser eller korrigert for å være innenfor normale grenser med tilskudd før første dose med studiemedisin:

    • Kalium (kaliumøkning på opptil 6,0 mmol/L er akseptabelt ved studiestart dersom det er assosiert med kreatininclearance innenfor normale grenser)
    • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin); (kalsiumøkning på opptil 12,5 mg/dl eller 3,1 mmol/L er akseptabelt ved studiestart hvis assosiert med kreatininclearance innenfor normale grenser)
    • Magnesium, med unntak av magnesiumøkning > ULN - 3,0 mg/dL; > ULN - 1,23 mmol/L assosiert med kreatininclearance (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) innenfor normale grenser.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Kjent andre kroniske fase av KML etter tidligere progresjon til AP/BC
2. Tidligere behandling med hematopoetisk stamcelletransplantasjon

3. Unormal hjerte- eller hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese innen 6 måneder før start av studiebehandling av hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, koronar bypassgraft (CABG)
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
   • QTcF ved screening ≥450 msek (mannlige pasienter), ≥460 msek (kvinnelige pasienter)
   • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller noe av følgende:
   • Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medisin(er) med en "kjent risiko for Torsades de Pointes" per wwwcrediblemeds.org/ som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dager før oppstart av studiemedikamentet med sikker alternativ medisinering.
   • Manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet
4. Alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. ukontrollert diabetes, aktiv eller ukontrollert infeksjon, pulmonal hypertensjon)
5. Historie med akutt pankreatitt innen 1 år etter studiestart eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt
6. Kjent tilstedeværelse av betydelig medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft
7. Anamnese med annen aktiv malignitet innen 3 år før studiestart med unntak av tidligere eller samtidig basalcellehudkreft og tidligere karsinom in situ behandlet kurativt
8. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon eller gastrisk bypass-operasjon)
9. Tidligere behandling med eller kjent/mistanke om overfølsomhet overfor asciminib eller noen av dets hjelpestoffer.
10. Deltakelse i en tidligere undersøkelsesstudie innen 30 dager før randomisering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinner

12. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder.

    Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før studiebehandling). Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet.
    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
    • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
    • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst seks uker før inntak av studiemedisin. Ved ooforektomi alene anses kvinner som postmenopausale og ikke i fertil alder bare når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
13. Seksuelt aktive menn som ikke vil bruke kondom under samleie mens de tar studiebehandling og i 3 dager etter avsluttet studie (kun for pasienter behandlet med asciminib). Kondom er nødvendig for alle seksuelt aktive mannlige deltakere på asciminibbehandling for å forhindre at de blir far til et barn OG for å forhindre levering av studiebehandling via sædvæske til partneren. I tillegg må ikke disse mannlige deltakerne donere sæd i tidsperioden spesifisert ovenfor.

14. Hvis en pasient har symptomer som tyder på mulig COVID-19-infeksjon, anbefaler vi å utelukke det ved passende tester anbefalt av helsemyndighetene.

    • Nukleinsyreamplifikasjonstester for viralt RNA (polymerasekjedereaksjon), for å måle nåværende infeksjon med SARS-CoV-2
    • Antigentester for rask påvisning av SARS-CoV-2
    • Antistofftester (serologi) for å oppdage tilstedeværelsen av antistoffer mot SARS-CoV-2