Äidin mielenterveystutkimus (MAMA)

Vakavaa masennusta esiintyy kaksi kertaa enemmän naisissa kuin miehissä. Naisilla on lisääntynyt riski sairastua masennukseen elämänvaiheissa, joissa endogeeninen sukupuolisteroidihormonimiljöö muuttuu; kuten murrosiässä, raskauden loppuvaiheessa synnytyksen jälkeen ja vaihdevuosien aikana. Tämä sisältää MDD:n alatyypin, perinataalisen masennuksen (PND), joka vaikuttaa 10–15 %:iin synnytyksen jälkeisistä äideistä ja jonka uusiutumisaste on 40 % seuraavissa raskauksissa. PND on vammauttava sairaus, joka vaikuttaa koko perheeseen, mukaan lukien vauvan kehitys ja tuleva terveys.

MDD:n taustalla olevat riski- ja resilienssimekanismit eivät ole läheskään selviä, joten nykyiset hoitostrategiat eivät ole optimaalisia. Naiset, joille kehittyy PND, saattavat olla erityisen herkkiä sukupuolisteroidihormoniympäristön nopeille ja suurille muutoksille, joita havaitaan siirtyessä korkeista sukupuolisteroidihormonitasoista, erityisesti estradiolista, raskauden aikana alhaisille tasoille hormonien vieroitusvaiheessa synnytyksen jälkeen. Siten PND:llä on todennäköisesti selkeä patofysiologia, mikä voi tarjota ainutlaatuisen mahdollisuuden suojella mielenterveyttä kohdennetulla lyhytaikaisella ehkäisyllä välittömästi synnytyksen jälkeisellä kaudella.

Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset ihmisillä saadut tiedot ovat antaneet suoria todisteita siitä, että sukupuolihormonimanipulaatio on aiheuttanut subkliinisiä masennuksen oireita noin 12 %:lla terveistä vapaaehtoisista. Ilmiö yhdistettiin estradiolin muutoksiin, jotka johtuivat farmakologisesta manipulaatiosta gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistilla. Estradioli vaikuttaa kriittisiin alueisiin ja keskeisiin aivoalueisiin, joiden tiedetään olevan toimintahäiriöitä naisilla, joilla on vakava masennushäiriö. Estradioliherkkyys altistaa PND:lle, mikä voidaan osoittaa geenitranskription tasolla kliinisissä kohorteissa, ja sitä tukevat suoraan myös viimeaikaiset tutkimustulokset. Tällaiset estradioliherkkyyden perifeeriset markkerit voivat osoittautua hyödyllisiksi yksilöiden tunnistamisessa, joilla on suuri riski saada PND, myös ensimmäisessä raskaudessaan, ja näin ollen ne voivat auttaa ohjaamaan ennaltaehkäiseviä toimia naisille, jotka voivat hyötyä eniten.

Transdermaalinen estradioli on lupaava ennaltaehkäisevä hoitovaihtoehto synnytyksen jälkeiseen PND-tautiin, jota tukevat epidemiologiset, prekliiniset ja kliiniset tutkimukset, vankka ja nopea vaste estradioliin joissakin synnytyksen jälkeisissä masennuskokeissa (PPD), joilla on vähän sivuvaikutuksia ja vähäinen rintamaidon kulkeutuminen vauva. Lisäksi transdermaalinen estradioli näyttää olevan tehokas estämään kliinisesti merkittäviä masennusoireita perimenopausaalisilla naisilla, jotka ovat toinen hormonaalisen siirtymävaiheessa olevien naisten ryhmä.

Aiemmin kaksoissokkoutettu satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus (RCT) osoitti transdermaalisella estradiolihoidon vaikutuksen ilmeiseen PND:hen. Äskettäinen pilottitutkimus, jossa transdermaalista estradiolia oli ehdokashoitona synnytyksen jälkeiseen masennukseen, ei saavuttanut ensisijaista tulostaan, mutta erityisesti se vähensi synnytyksen jälkeisiä masennusoireita lumelääkkeeseen verrattuna.

Sen sijaan, että hoidettaisiin ilmeisiä masennusjaksoja synnytyksen jälkeen, tutkijat ehdottavat erilaista lähestymistapaa: kohdistaa ja mahdollisesti ehkäistä varhaiset riskimekanismit ensimmäisten kolmen viikon aikana synnytyksen jälkeen ja suunnata tämä ehkäisevä strategia naisille, joilla on suuri riski. Tämä välitön ja varhainen synnytyksen jälkeinen ajoitus vastaa huippuriskijaksoa ja kattaa hormonaalisen heikkenemisen huipun synnytyksen jälkeen.

Tämän kokeen tarkoituksena on 1) arvioida transdermaalisen estradiolihoidon ennaltaehkäisevää vaikutusta välittömästi synnytyksen jälkeen masennusjaksoihin naisten alaryhmässä, joilla on suuri riski saada synnytyksen jälkeinen masennus, ja 2) määrittää, pystyykö joukko biomarkkerigeenitranskriptioita tunnistamaan. tämä alaryhmä ja muodostavat siten perustan tulevalle henkilökohtaiselle ehkäisylle tai hoidolle.

Menetelmät Maternal Mental Health (MAMA) -tutkimus on suunniteltu kaksoissokkoutetuksi, 1:1 satunnaistetuksi, lumekontrolloiduksi paremmuustutkimukseksi, johon osallistuu kolmen Tanskan pääkaupunkialueen yliopistollisen sairaalan synnytysosastoja.

Naiset, jotka ovat yksin raskaana kolmannella raskauskolmanneksella ja joilla on aiemmin ollut perinataalinen masennus (alkaen ennen kuusi kuukautta synnytyksen jälkeen) ja iältään 18–45 vuotta, voivat osallistua.

Naisten soveltuvuuden arvioi kätilö tai synnytyslääkäri käydessään synnytyshoidon poliklinikalla. Kelpoisiin osallistujiin, jotka suullisesti suostuvat saamaan lisätietoja kokeesta, otetaan myöhemmin yhteyttä puhelimitse. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen osallistumista MAMA-tutkimukseen.

Satunnaistamisen suorittaa pääkaupunkiseudun apteekki. Kokeeseen osallistujat, kliinisen hoidon tarjoajat, tutkimusavustajat, tutkijat, tulosten arvioijat ja data-analyytikot ovat kaikki sokeutuneet allokoinnista.

Tutkijat laskivat, että 2 x 88 täydellisen tapauksen näyte antaisi tutkimukselle 80 % tehon (kaksipuolisella alfatasolla 0,05) synnytyksen jälkeisen masennuksen vähenemisen havaitsemiseksi 50 %. Siten tutkimusnumerolla 2*110 mallia pidetään kiinteänä ja se kestää 22 %:n keskeyttämisen.

Ensisijainen tilastollinen analyysi tehdään aikomus-hoitoperiaatteen perusteella. Tutkijat vertaavat tietoja näiden kahden ryhmän ensisijaisesta tuloksesta estradiolin paremmuudesta lumelääkkeeseen verrattuna Pearsonin khin-neliötestiin.

Jatkuvan jakauman toissijaisia ​​tuloksia verrataan ryhmien välillä keskiarvoon (Studentin t-testi), jos jakauma on unimodaalinen ja symmetrinen, tai mediaaniin, jos jakauma on unimodaalinen mutta epäsymmetrinen, tai muuten havaintojen riveihin. (Mann-Whitney testi). Suhteiden eroa koskevaa testiä käytetään binaarisille toissijaisille tuloksille ja Pearsonin khin neliötestiä käytetään kategorisille tiedoille.

Herkkyysanalyysinä käytämme instrumentaalista muuttujalähestymistapaa kausaalisen hoitovaikutuksen arvioimiseen käyttämällä instrumenttina satunnaistamista.

Eettiset näkökohdat Estradiolin lyhytaikaisen transdermaalisen annon ei odoteta aiheuttavan ei-hyväksyttäviä tai sietämättömiä sivuvaikutuksia, häiritsevän imetystä tai siirtyvän lapselle annoksina, jotka voivat aiheuttaa riskin lapselle. Jos odottamattomia haittavaikutuksia äidille tai lapselle ilmenee tai niitä epäillään, hoito keskeytetään välittömästi. Kun laastari poistetaan, seerumin estradiolipitoisuudet palautuvat lähtötasolle 24 tunnin kuluessa. Koulutettu kliinikko ohjaa osallistujat, joille kehittyy henkistä kärsimystä tai masennusoireita, jotka lähestyvät kliinisiä kynnysarvoja. Kaikki mahdollisesti arkaluontoiset henkilötiedot anonymisoidaan. Oikeudenkäynti noudattaa tiiviisti Helsingin julistusta.

Tulevaisuudennäkymät Raskauden ja synnytyksen aikaisia ​​masennusjaksoja varten on kiireesti kehitettävä ennaltaehkäisevä strategia, joka on kohdennettu, halpa, lyhytaikainen ja helppo toteuttaa. Tällainen työ lupaa vaikuttaa positiivisesti naisten mielenterveyteen, heidän perheisiinsä ja mikä tärkeintä, onnistuessaan se voi myös parantaa pitkän aikavälin tuloksia lapsen fyysisessä ja henkisessä terveydessä.