Badanie zdrowia psychicznego matki (MAMA)

Duże zaburzenie depresyjne dotyka dwa razy więcej kobiet niż mężczyzn. Kobiety są bardziej narażone na depresję w fazach życia, w których zmienia się środowisko endogennych hormonów steroidowych płciowych; na przykład w okresie dojrzewania, od późnej ciąży do okresu poporodowego i w okresie menopauzy. Obejmuje to podtyp MDD, depresję okołoporodową (PND), która dotyka 10-15% matek po porodzie i ma wskaźnik nawrotów wynoszący 40% w kolejnych ciążach. PND jest zaburzeniem powodującym niepełnosprawność, które wpływa na całą rodzinę, w tym na rozwój i przyszłe zdrowie niemowlęcia.

Podstawowe mechanizmy ryzyka i odporności w MDD są dalekie od jasności, w związku z czym obecne strategie leczenia są nieoptymalne. Kobiety, u których rozwinęła się PND, mogą być szczególnie wrażliwe na szybkie i duże zmiany w środowisku hormonów steroidowych płciowych, obserwowane przy przejściu od wysokiego poziomu hormonów steroidowych płciowych, w szczególności estradiolu, w czasie ciąży do niskiego poziomu w fazie odstawienia hormonów poporodowych. Tak więc PND najprawdopodobniej ma odrębną patofizjologię, co może stanowić wyjątkową okazję do ochrony zdrowia psychicznego poprzez ukierunkowaną profilaktykę krótkoterminową w bezpośrednim okresie poporodowym.

Co ciekawe, ostatnie dane dotyczące ludzi dostarczyły bezpośrednich dowodów na manipulację hormonami płciowymi w celu wywołania subklinicznych objawów depresyjnych u około 12% zdrowych ochotników. Zjawisko to było związane ze zmianami estradiolu, które zostały wywołane manipulacją farmakologiczną agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę. Estradiol wpływa na krytyczne domeny i kluczowe obszary mózgu, o których wiadomo, że są dysfunkcyjne u kobiet z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Wrażliwość na estradiol predysponuje do PND, co można wykazać na poziomie transkrypcji genów w kohortach klinicznych, a także bezpośrednio poparte wynikami ostatnich badań. Takie obwodowe markery wrażliwości na estradiol mogą okazać się przydatne w identyfikacji osób z podwyższonym ryzykiem PND, również w pierwszej ciąży, a tym samym mogą pomóc ukierunkować działania profilaktyczne na kobiety, które mogą odnieść największe korzyści.

Przezskórne podawanie estradiolu okazuje się obiecującą opcją leczenia zapobiegawczego PND po porodzie, popartą badaniami epidemiologicznymi, przedklinicznymi i klinicznymi, silną i szybką odpowiedzią na estradiol w niektórych pilotażowych badaniach nad depresją poporodową (PPD) z niewielką liczbą działań niepożądanych i minimalnym przenikaniem mleka matki do Dziecko. Co więcej, transdermalny estradiol wydaje się być skuteczny w zapobieganiu klinicznie istotnym objawom depresyjnym u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, które stanowią kolejną grupę kobiet w hormonalnej fazie przejściowej.

Wcześniej randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą (RCT) wykazało wpływ leczenia przezskórnym estradiolem na manifestację PND. Niedawny pilotażowy RCT z transdermalnym estradiolem jako potencjalnym lekiem na depresję poporodową nie osiągnął głównego wyniku, ale w szczególności zmniejszył objawy depresji poporodowej w porównaniu z placebo.

Zamiast leczyć oczywiste epizody depresyjne poporodowe, badacze proponują inne podejście: ukierunkowanie i potencjalne zapobieganie mechanizmom wczesnego ryzyka w pierwszych trzech tygodniach po porodzie oraz ukierunkowanie tej strategii zapobiegawczej na kobiety z grupy wysokiego ryzyka. Ten natychmiastowy i wczesny czas poporodowy odpowiada szczytowemu okresowi ryzyka i obejmuje szczyt spadku hormonalnego po porodzie.

To badanie ma na celu 1) ocenę zapobiegawczego wpływu przezskórnego leczenia estradiolem bezpośrednio po porodzie na epizody depresyjne w podgrupie kobiet z wysokim ryzykiem depresji okołoporodowej rozpoczynającej się po porodzie oraz 2) ustalenie, czy zestaw transkryptów genów biomarkerów może zidentyfikować w tej podgrupie, a tym samym stanowić podstawę przyszłej spersonalizowanej profilaktyki lub leczenia.

Metody Badanie Maternal Mental Health (MAMA) zostało zaprojektowane jako podwójnie ślepe, randomizowane 1: 1, kontrolowane placebo badanie wyższości z udziałem oddziałów położniczych w trzech szpitalach uniwersyteckich w Regionie Stołecznym Danii.

Do udziału kwalifikują się kobiety, które są w ciąży pojedynczej w trzecim trymestrze ciąży, z wcześniejszą historią depresji okołoporodowej (początek przed 6 miesiącami po porodzie) oraz w wieku od 18 do 45 lat.

Kobiety zostaną ocenione pod kątem kwalifikowalności przez położną lub lekarza położnika podczas opieki przedporodowej w ambulatorium. Kwalifikujący się uczestnicy, którzy ustnie wyrażą zgodę na otrzymywanie dalszych informacji o badaniu, zostaną następnie powiadomieni telefonicznie. Pisemną świadomą zgodę uzyskuje się przed włączeniem do badania MAMA.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przez aptekę regionu stołecznego. Uczestnicy badania, dostawcy opieki klinicznej, asystenci naukowi, badacze, osoby oceniające wyniki i analitycy danych nie będą świadomi alokacji.

Badacze obliczyli, że próba 2*88 kompletnych przypadków zapewniłaby badaniu 80% mocy (przy dwustronnym poziomie alfa 0,05) do wykrycia zmniejszenia depresji poporodowej o 50%. Tak więc, przy numerze badania 2*110, projekt jest uważany za solidny i może tolerować 22% przerw.

Podstawowa analiza statystyczna zostanie przeprowadzona w oparciu o zasadę zamiaru leczenia. Badacze porównają dane dotyczące pierwotnego wyniku dla dwóch grup pod względem wyższości estradiolu nad placebo za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona.

Wyniki drugorzędne z rozkładem ciągłym zostaną porównane między grupami w odniesieniu do średniej (test t-Studenta), jeśli rozkład jest jednomodalny i symetryczny, lub do mediany, jeśli rozkład jest jednomodalny, ale asymetryczny, lub w inny sposób do rang obserwacji (test Manna-Whitneya). W przypadku drugorzędnych wyników binarnych zostanie zastosowany test różnicy proporcji, a w przypadku danych kategorycznych zostanie zastosowany test chi-kwadrat Pearsona.

Jako analizę wrażliwości użyjemy podejścia opartego na zmiennej instrumentalnej, aby oszacować efekt leczenia przyczynowego, używając randomizacji jako narzędzia.

Względy etyczne Nie oczekuje się, aby krótkotrwałe podawanie estradiolu przezskórnie powodowało niedopuszczalne lub niemożliwe do tolerowania działania niepożądane, zakłócało karmienie piersią lub przechodziło na niemowlęta w dawkach, które mogą stanowić zagrożenie dla niemowlęcia. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia nieoczekiwanych działań niepożądanych u matki lub dziecka, leczenie zostanie natychmiast przerwane. Po usunięciu plastra stężenie estradiolu w surowicy powraca do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin. Uczestnicy, u których poziom stresu psychicznego lub objawy depresyjne zbliżają się do progów klinicznych, zostaną skierowani przez wyszkolonego klinicystę na odpowiednią i terminową opiekę psychiatryczną. Wszystkie potencjalnie wrażliwe dane osobowe zostaną zanonimizowane. Proces będzie ściśle zgodny z deklaracją helsińską.

Perspektywy Istnieje pilna potrzeba opracowania ukierunkowanej, taniej, krótkoterminowej i łatwej do wdrożenia strategii zapobiegania epizodom depresyjnym w czasie ciąży i porodu. Taka praca może pozytywnie wpłynąć na zdrowie psychiczne kobiet i ich rodzin, a co ważne, jeśli się powiedzie, może również poprawić długoterminowe wyniki w zakresie zdrowia fizycznego i psychicznego niemowlęcia.