Forsøk på mødres psykiske helse (MAMA)

Alvorlig depressiv lidelse rammer dobbelt så mange kvinner som menn. Kvinner har økt risiko for depresjon i livsfaser, hvor endogene kjønnssteroidhormonmiljøer endres; som i puberteten, under sen graviditet til postpartum og på tvers av overgangsalderen. Dette inkluderer en undertype av MDD, perinatal depresjon (PND) som rammer 10-15 % av mødrene postpartum og har en tilbakefallsrate på 40 % i påfølgende svangerskap. PND er en funksjonshemmende lidelse som påvirker hele familien, inkludert utvikling og fremtidig helse til spedbarnet.

De underliggende risiko- og motstandsmekanismene i MDD er langt fra klare, og følgelig er dagens behandlingsstrategier suboptimale. Kvinner som utvikler PND kan være spesielt følsomme for de raske og store endringene i kjønnssteroidhormonmiljøet, sett i overgangen fra høye nivåer av kjønnssteroidhormoner, spesielt østradiol, i svangerskapet til lave nivåer i hormonabstinensfasen postpartum. Dermed har PND mest sannsynlig en distinkt patofysiologi, som kan gi en unik mulighet for å beskytte mental helse ved målrettet kortsiktig forebygging i den umiddelbare postpartum perioden.

Interessant nok har nyere menneskelige data gitt direkte bevis for kjønnshormonmanipulasjon for å provosere subkliniske depressive symptomer hos omtrent 12 % av friske frivillige. Fenomenet var knyttet til endringer i østradiol, som ble indusert av farmakologisk manipulasjon med en gonadotropinfrigjørende hormonagonist. Østradiol påvirker kritiske domener og viktige hjerneregioner som er kjent for å være dysfunksjonelle hos kvinner med alvorlig depressiv lidelse. Østradiolfølsomhet disponerer for PND, noe som kan påvises på nivået av gentranskripsjon i kliniske kohorter, og er også direkte støttet av nyere forskningsresultater. Slike perifere markører for østradiolfølsomhet kan vise seg å være nyttige for å identifisere individer med overrisiko for PND, også i deres første svangerskap, og kan dermed bidra til å styre forebyggende innsats for kvinnene som kan ha størst nytte.

Transdermal østradiol fremstår som et lovende forebyggende behandlingsalternativ for postpartum debut av PND støttet av epidemiologisk, preklinisk og klinisk forskning, robust og rask respons på østradiol i noen pilotstudier med postpartum depresjon (PPD) med få bivirkninger og minimal passasje av morsmelk til spedbarn. Videre ser transdermalt østradiol ut til å være effektivt for å forhindre klinisk signifikante depressive symptomer blant perimenopausale kvinner, som er en annen gruppe kvinner i hormonell overgangsfase.

Tidligere har en dobbeltblind randomisert, kontrollert studie (RCT) vist effekt av behandling med transdermal østradiol på manifest PND. En nylig pilot-RCT med transdermal østradiol som en kandidatbehandling for postpartum depresjon klarte ikke å oppnå sitt primære resultat, men spesielt reduserte de depressive symptomer postpartum sammenlignet med placebo.

I stedet for å behandle manifeste depressive episoder postpartum, foreslår etterforskerne her en annen tilnærming: å målrette, og potensielt forhindre, tidlige risikomekanismer i de første tre ukene postpartum, og å rette denne forebyggende strategien mot kvinner med høy risiko. Denne umiddelbare og tidlige postpartum-timingen tilsvarer topprisikoperioden og dekker toppen av hormonell nedgang postpartum.

Denne studien tar sikte på 1) å evaluere den forebyggende effekten av transdermal østradiolbehandling i umiddelbar postpartum på depressive episoder i en undergruppe av kvinner med høy risiko for perinatal depresjon med debut etter fødselen, og 2) å avgjøre om et sett med biomarkørgentranskripsjoner kan identifisere denne undergruppen og dermed danne grunnlaget for fremtidig persontilpasset forebygging eller behandling.

Metoder Maternal Mental Health (MAMA) Trial er utformet som en dobbeltblind, 1:1 randomisert, placebokontrollert overlegenhetsstudie som involverer fødeavdelinger ved tre universitetssykehus i Hovedstadsregionen i Danmark.

Kvinner som er singletongravide i tredje trimester med en tidligere historie med perinatal depresjon (debut før seks måneder postpartum) og i alderen 18 til 45 år er kvalifisert til å delta.

Kvinnene vil bli kvalifisert av jordmor eller fødselslege ved oppmøte til svangerskapsomsorgen ved poliklinikken. Kvalifiserte deltakere som muntlig samtykker til å motta mer informasjon om rettssaken vil i etterkant bli kontaktet på telefon. Skriftlig informert samtykke innhentes før inkludering i MAMA-prøven.

Randomiseringen vil bli utført av hovedstadsregionapoteket. Prøvedeltakere, kliniske omsorgsleverandører, forskningsassistenter, etterforskere, resultatbedømmere og dataanalytikere vil alle bli blindet for allokering.

Etterforskerne beregnet at en prøve på 2*88 komplette tilfeller ville gi forsøket 80 % kraft (ved et tosidig alfanivå på 0,05) for å oppdage en reduksjon i fødselsdepresjon på 50 %. Dermed regnes designet med et studietall på 2*110 som solid og tåler 22 % frafall.

Den primære statistiske analysen vil bli utført på grunnlag av intention-to-treat-prinsippet. Etterforskerne vil sammenligne data om det primære resultatet for de to gruppene for overlegenhet av østradiol i forhold til placebo med Pearsons kjikvadrattest.

Sekundære utfall med kontinuerlig fordeling vil bli sammenlignet mellom grupper med hensyn til gjennomsnittet (Studentens t-test) hvis fordelingen er unimodal og symmetrisk, eller til medianen hvis fordelingen er unimodal men asymmetrisk, eller på annen måte til rekkene av observasjonene. (Mann-Whitney test). En test på forskjellen i proporsjoner vil bli brukt for binære sekundære utfall og en Pearsons kjikvadrattest vil bli brukt for kategoriske data.

Som en sensitivitetsanalyse vil vi bruke en instrumentell variabel tilnærming for å estimere årsaksbehandlingseffekt ved bruk av randomisering som instrument.

Etiske vurderinger Kortvarig administrering av østradiol transdermalt forventes ikke å medføre uakseptable eller utålelige bivirkninger, forstyrre ammingen eller overføre til spedbarnet i noen doser som kan utgjøre en risiko for spedbarnet. Skulle det oppstå uventede bivirkninger for mor eller spedbarn eller mistenkes, vil behandlingen avbrytes umiddelbart. Når plasteret fjernes, går serumkonsentrasjonen av østradiol tilbake til utgangsnivået innen 24 timer. Deltakere som utvikler nivåer av psykiske plager eller depressive symptomer som nærmer seg kliniske terskler vil bli henvist til relevant og rettidig psykiatrisk behandling av en utdannet kliniker. Alle potensielt sensitive personopplysninger vil bli anonymisert. Rettssaken vil følge Helsingfors-erklæringen nøye.

Prospekt Det er et presserende behov for å utvikle en forebyggende strategi mot depressive episoder under graviditet og fødsel, som er målrettet, billig, kortsiktig og enkel å implementere. Slikt arbeid lover positivt å påvirke kvinners mentale helse, deres familier, og viktigere, hvis det lykkes, kan det også forbedre langsiktige resultater av spedbarnets fysiske og mentale helse.