Испытание психического здоровья матери (MAMA)

Большое депрессивное расстройство поражает в два раза больше женщин, чем мужчин. Женщины подвергаются повышенному риску депрессии на тех этапах жизни, когда изменяется среда эндогенных половых стероидных гормонов; например, в период полового созревания, от поздних сроков беременности до послеродового периода и в период менопаузального перехода. Это включает подтип БДР, перинатальную депрессию (ПНД), которая поражает 10-15% матерей после родов и имеет частоту рецидивов 40% при последующих беременностях. PND — это инвалидизирующее расстройство, которое влияет на всю семью, включая развитие и будущее здоровье младенца.

Механизмы, лежащие в основе риска и устойчивости при БДР, далеко не ясны, следовательно, современные стратегии лечения неоптимальны. Женщины, у которых развивается ПНР, могут быть особенно чувствительны к быстрым и значительным изменениям в среде половых стероидных гормонов, наблюдаемым при переходе от высоких уровней половых стероидных гормонов, в частности эстрадиола, во время беременности к низким уровням в фазе отмены гормонов после родов. Таким образом, ПНД, скорее всего, имеет особую патофизиологию, которая может предоставить уникальную возможность защиты психического здоровья путем целенаправленной краткосрочной профилактики в ближайшем послеродовом периоде.

Интересно, что недавние данные о людях предоставили прямые доказательства того, что манипуляции с половыми гормонами вызывают субклинические депрессивные симптомы примерно у 12% здоровых добровольцев. Это явление было связано с изменениями уровня эстрадиола, вызванными фармакологическими манипуляциями с агонистом гонадотропин-высвобождающего гормона. Эстрадиол влияет на критические домены и ключевые области мозга, которые, как известно, дисфункциональны у женщин с большим депрессивным расстройством. Чувствительность к эстрадиолу предрасполагает к PND, что может быть продемонстрировано на уровне транскрипции генов в клинических когортах, а также напрямую подтверждается результатами недавних исследований. Такие периферические маркеры чувствительности к эстрадиолу могут оказаться полезными для выявления лиц с повышенным риском ПНР, в том числе во время их первой беременности, и, таким образом, могут помочь направить профилактические усилия на женщин, которые могут получить наибольшую пользу.

Трансдермальный эстрадиол представляется многообещающим вариантом профилактического лечения послеродового начала ПНД, что подтверждается эпидемиологическими, доклиническими и клиническими исследованиями, сильным и быстрым ответом на эстрадиол в некоторых пилотных исследованиях послеродовой депрессии (ППД) с небольшим количеством побочных эффектов и минимальным проникновением грудного молока в грудное молоко. младенец. Кроме того, трансдермальный эстрадиол, по-видимому, эффективен в предотвращении клинически значимых депрессивных симптомов у женщин в перименопаузе, которые представляют собой другую группу женщин в фазе гормонального перехода.

Ранее двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) показало влияние лечения трансдермальным эстрадиолом на манифестную ПНР. В недавнем пилотном РКИ с трансдермальным эстрадиолом в качестве кандидата на лечение послеродовой депрессии не удалось достичь основного результата, но, что примечательно, уменьшились послеродовые симптомы депрессии по сравнению с плацебо.

Вместо того, чтобы лечить манифестные послеродовые депрессивные эпизоды, исследователи здесь предлагают другой подход: нацелить и потенциально предотвратить механизмы раннего риска в первые три недели после родов и направить эту превентивную стратегию на женщин с высоким риском. Этот непосредственный и ранний послеродовой период соответствует периоду пикового риска и охватывает пик гормонального спада после родов.

Это исследование направлено на 1) оценку превентивного эффекта трансдермального лечения эстрадиолом сразу после родов на депрессивные эпизоды в подгруппе женщин с высоким риском перинатальной депрессии с послеродовым началом и 2) определить, может ли набор транскриптов генов биомаркеров идентифицировать этой подгруппы и, таким образом, составляют основу для будущей персонализированной профилактики или лечения.

Методы Исследование материнского психического здоровья (MAMA) разработано как двойное слепое, рандомизированное 1:1, плацебо-контролируемое исследование превосходства с участием родильных отделений в трех университетских больницах в столичном регионе Дании.

Право на участие имеют женщины, которые беременны в третьем триместре беременности и имеют в анамнезе перинатальную депрессию (начало до шести месяцев после родов) и в возрасте от 18 до 45 лет.

Акушерка или акушер-гинеколог будут оценивать женщин на соответствие требованиям при посещении дородового ухода в амбулаторной клинике. С правомочными участниками, давшими устное согласие на получение дополнительной информации об исследовании, впоследствии свяжутся по телефону. Письменное информированное согласие получено до включения в исследование MAMA.

Рандомизация будет проводиться аптекой столичного региона. Участники испытаний, поставщики клинической помощи, ассистенты исследователей, исследователи, оценщики результатов и специалисты по анализу данных не будут иметь доступа к распределению.

Исследователи подсчитали, что выборка из 2*88 полных случаев обеспечит исследование с мощностью 80% (при двустороннем уровне альфа 0,05) для выявления снижения послеродовой депрессии на 50%. Таким образом, при количестве исследований 2*110 план считается прочным и может выдерживать 22% отсева.

Первичный статистический анализ будет проводиться на основе принципа намерения лечить. Исследователи будут сравнивать данные о первичном исходе для двух групп превосходства эстрадиола над плацебо с критерием хи-квадрат Пирсона.

Вторичные результаты с непрерывным распределением будут сравниваться между группами по среднему значению (критерий Стьюдента), если распределение унимодальное и симметричное, или по медиане, если распределение унимодальное, но асимметричное, или в противном случае по рангам наблюдений. (критерий Манна-Уитни). Тест на разницу в пропорциях будет использоваться для бинарных вторичных результатов, а критерий хи-квадрат Пирсона будет использоваться для категориальных данных.

В качестве анализа чувствительности мы будем использовать метод инструментальных переменных для оценки эффекта причинно-следственной связи с использованием рандомизации в качестве инструмента.

Этические соображения Не ожидается, что краткосрочное введение эстрадиола трансдермально вызовет неприемлемые или непереносимые побочные эффекты, нарушит грудное вскармливание или попадет на ребенка в любых дозах, которые могут представлять риск для ребенка. В случае возникновения или подозрения на непредвиденные побочные эффекты для матери или ребенка лечение будет немедленно прекращено. При удалении пластыря концентрация эстрадиола в сыворотке возвращается к исходному уровню в течение 24 часов. Участники, у которых развиваются уровни психического расстройства или симптомы депрессии, приближающиеся к клиническим пороговым значениям, будут направлены на соответствующую и своевременную психиатрическую помощь обученным клиницистом. Все потенциально конфиденциальные личные данные будут обезличены. Судебный процесс будет строго соответствовать Хельсинкской декларации.

Перспектива Существует острая необходимость в разработке стратегии профилактики депрессивных эпизодов во время беременности и родов, которая была бы целенаправленной, дешевой, краткосрочной и простой в реализации. Такая работа обещает положительно повлиять на психическое здоровье женщин, их семей и, что важно, в случае успеха может также улучшить долгосрочные результаты физического и психического здоровья младенцев.