产妇心理健康试验 (MAMA)

严重抑郁症影响的女性人数是男性的两倍。 女性在生活阶段患抑郁症的风险增加，其中内源性类固醇激素环境发生变化；例如在青春期、妊娠后期到产后以及更年期过渡期。 这包括 MDD 的一种亚型，围产期抑郁症 (PND)，它影响 10-15% 的产后母亲，并且在随后的怀孕中复发率为 40%。 PND 是一种致残性疾病，会影响整个家庭，包括婴儿的发育和未来健康。

MDD 的潜在风险和复原机制远未明确，因此，目前的治疗策略并不理想。 患有 PND 的女性可能对性类固醇激素环境的快速和巨大变化特别敏感，这可以从怀孕期间的高水平性类固醇激素（特别是雌二醇）转变为产后激素戒断阶段的低水平。 因此，PND 很可能具有独特的病理生理学，这可能为通过在产后即刻进行有针对性的短期预防来保护心理健康提供独特的机会。

有趣的是，最近的人类数据提供了直接证据，证明性激素操纵会在大约 12% 的健康志愿者中引发亚临床抑郁症状。 这种现象与雌二醇的变化有关，雌二醇是由促性腺激素释放激素激动剂的药理学操作引起的。 雌二醇影响已知患有重度抑郁症的女性功能失调的关键区域和关键大脑区域。 雌二醇敏感性易导致 PND，这可以在临床队列的基因转录水平上得到证明，并且也直接得到最近研究结果的支持。 这种雌二醇敏感性的外周标志物可能有助于识别 PND 风险过高的个体，包括在第一次怀孕时，因此可能有助于为最受益的女性直接进行预防工作。

经皮雌二醇作为产后 PND 发作的一种有前途的预防性治疗选择，得到流行病学、临床前和临床研究的支持，在一些产后抑郁症 (PPD) 试点试验中对雌二醇的稳健和快速反应几乎没有副作用，母乳通过婴儿。 此外，经皮雌二醇似乎可有效预防围绝经期妇女的临床显着抑郁症状，这是另一组处于荷尔蒙过渡期的妇女。

此前，一项双盲随机对照试验 (RCT) 显示了透皮雌二醇治疗对显性 PND 的影响。 最近一项使用透皮雌二醇作为产后抑郁症候选治疗方法的随机对照试验未能实现其主要结果，但值得注意的是，与安慰剂相比，它确实减少了产后抑郁症状。

研究人员在这里提出了一种不同的方法，而不是治疗明显的产后抑郁发作：在产后前三周针对并可能预防早期风险机制，并将这种预防策略针对高风险女性。 这种即时和早期的产后时间对应于高峰风险期，涵盖了产后荷尔蒙下降的高峰期。

该试验旨在 1) 评估产后即刻经皮雌二醇治疗对围产期抑郁症高风险女性亚组的抑郁发作的预防效果，以及 2) 确定一组生物标志物基因转录本是否可以识别这个亚组，从而形成未来个性化预防或治疗的基础。

方法 孕产妇心理健康 (MAMA) 试验设计为双盲、1:1 随机、安慰剂对照优效性试验，涉及丹麦首都地区三所大学医院的产科病房。

有围产期抑郁症病史（产后六个月前发作）且年龄在 18 至 45 岁之间的妊娠晚期单胎妊娠妇女有资格参加。

在门诊诊所接受产前检查时，助产士或产科医生将对这些妇女进行资格评估。 随后将通过电话联系口头同意接收有关试验的更多信息的合格参与者。 在纳入 MAMA 试验之前获得书面知情同意书。

随机化将由首都地区的药房进行。 试验参与者、临床护理提供者、研究助理、调查员、结果评估员和数据分析员都将对分配不知情。

研究人员计算出，2*88 个完整病例的样本将为试验提供 80% 的功效（双侧 alpha 水平为 0.05）以检测产后抑郁症减少 50%。 因此，研究数量为 2*110 时，该设计被认为是可靠的并且可以容忍 22% 的辍学率。

主要统计分析将根据意向治疗原则进行。 研究人员将使用 Pearson 卡方检验比较两组的主要结果数据，以了解雌二醇优于安慰剂的情况。

如果分布是单峰和对称的，则将在组之间比较具有连续分布的次要结果的平均值（学生 t 检验），如果分布是单峰但不对称的，则与中位数进行比较，否则与观察的等级进行比较（曼-惠特尼检验）。 比例差异检验将用于二元次要结果，皮尔逊卡方检验将用于分类数据。

作为敏感性分析，我们将使用工具变量方法以随机化作为工具来估计因果治疗效果。

伦理方面的考虑 预计短期经皮给药雌二醇不会造成不可接受或无法忍受的副作用、扰乱母乳喂养或以任何可能对婴儿构成风险的剂量传递给婴儿。 如果发生或怀疑对母亲或婴儿有意想不到的副作用，治疗将立即中断。 取下贴片后，雌二醇的血清浓度会在 24 小时内恢复到基线水平。 出现接近临床阈值的精神困扰或抑郁症状水平的参与者将由训练有素的临床医生转诊至相关且及时的精神病治疗。 所有可能敏感的个人数据都将被匿名化。 审判将严格遵守赫尔辛基宣言。

展望 迫切需要制定针对性强、成本低廉、短期且易于实施的妊娠期和分娩期抑郁发作的预防策略。 此类工作有望对女性及其家庭的心理健康产生积极影响，重要的是，如果成功，还可能改善婴儿身心健康的长期结果。