Estudo de Saúde Mental Materna (MAMA)

O transtorno depressivo maior afeta duas vezes mais mulheres do que homens. As mulheres correm maior risco de depressão nas fases da vida, em que o ambiente de hormônios esteroides sexuais endógenos muda; como na puberdade, durante o final da gravidez até o pós-parto e durante a transição da menopausa. Isso inclui um subtipo de MDD, depressão perinatal (PND) que afeta 10-15% das mães no pós-parto e tem uma taxa de recorrência de 40% em gestações subsequentes. PND é um distúrbio incapacitante que afeta toda a família, incluindo o desenvolvimento e a saúde futura do bebê.

Os mecanismos subjacentes de risco e resiliência no MDD estão longe de ser claros, consequentemente, as estratégias de tratamento atuais são subótimas. As mulheres que desenvolvem PND podem ser particularmente sensíveis às mudanças rápidas e grandes no ambiente de hormônios esteróides sexuais, observadas na transição de altos níveis de hormônios esteróides sexuais, em particular estradiol, na gravidez para níveis baixos na fase de retirada hormonal pós-parto. Assim, é mais provável que o PND tenha uma fisiopatologia distinta, o que pode fornecer uma oportunidade única para proteger a saúde mental por meio de prevenção direcionada de curto prazo no período pós-parto imediato.

Curiosamente, dados humanos recentes forneceram evidências diretas de que a manipulação de hormônios sexuais provoca sintomas depressivos subclínicos em cerca de 12% dos voluntários saudáveis. O fenômeno estava ligado a alterações no estradiol, que foram induzidas pela manipulação farmacológica com um agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas. O estradiol afeta domínios críticos e regiões-chave do cérebro conhecidas por serem disfuncionais em mulheres com transtorno depressivo maior. A sensibilidade ao estradiol predispõe ao PND, o que pode ser demonstrado ao nível da transcrição gênica em coortes clínicas, e também é diretamente corroborado por resultados de pesquisas recentes. Esses marcadores periféricos de sensibilidade ao estradiol podem ser úteis na identificação de indivíduos com risco excessivo de PND, também em sua primeira gravidez e, portanto, podem ajudar a direcionar os esforços preventivos para as mulheres que podem se beneficiar mais.

O estradiol transdérmico surge como uma opção promissora de tratamento preventivo para o início pós-parto de PND apoiado por pesquisas epidemiológicas, pré-clínicas e clínicas, resposta robusta e rápida ao estradiol em alguns ensaios piloto de depressão pós-parto (PPD) com poucos efeitos colaterais e passagem mínima do leite materno para o infantil. Além disso, o estradiol transdérmico parece ser eficaz na prevenção de sintomas depressivos clinicamente significativos entre as mulheres na perimenopausa, que é outro grupo de mulheres na fase de transição hormonal.

Anteriormente, um estudo duplo-cego randomizado e controlado (RCT) mostrou o efeito do tratamento com estradiol transdérmico na PND manifesta. Um RCT piloto recente com estradiol transdérmico como tratamento candidato para depressão pós-parto falhou em atingir seu resultado primário, mas notavelmente reduziu os sintomas depressivos pós-parto em comparação com o placebo.

Em vez de tratar os episódios depressivos manifestos no pós-parto, os pesquisadores propõem uma abordagem diferente: direcionar e potencialmente prevenir mecanismos de risco precoce nas primeiras três semanas após o parto e direcionar essa estratégia preventiva para mulheres de alto risco. Esse momento pós-parto imediato e precoce corresponde ao período de pico de risco e abrange o pico de declínio hormonal pós-parto.

Este estudo visa 1) avaliar o efeito preventivo do tratamento com estradiol transdérmico no pós-parto imediato em episódios depressivos em um subgrupo de mulheres com alto risco de depressão perinatal com início pós-parto e 2) determinar se um conjunto de transcrições de genes biomarcadores pode identificar este subgrupo e, assim, formam a base para a futura prevenção ou tratamento personalizado.

Métodos O Estudo de Saúde Mental Materna (MAMA) foi concebido como um estudo de superioridade duplo-cego, randomizado 1:1, controlado por placebo envolvendo enfermarias de maternidade em três hospitais universitários na Região da Capital da Dinamarca.

Mulheres grávidas únicas no terceiro trimestre com história prévia de depressão perinatal (início antes de seis meses após o parto) e com idade entre 18 e 45 anos são elegíveis para participar.

As mulheres serão avaliadas quanto à elegibilidade pela parteira ou obstetra quando forem ao atendimento pré-natal no ambulatório. Os participantes elegíveis que consentirem verbalmente em receber mais informações sobre o estudo serão subsequentemente contatados por telefone. O consentimento informado por escrito é obtido antes da inclusão no estudo MAMA.

A randomização será realizada pela farmácia da região da capital. Os participantes do estudo, prestadores de cuidados clínicos, assistentes de pesquisa, investigadores, avaliadores de resultados e analistas de dados serão todos cegos quanto à alocação.

Os investigadores calcularam que uma amostra de 2*88 casos completos forneceria ao estudo 80% de poder (em um nível alfa bilateral de 0,05) para detectar uma redução na depressão pós-parto de 50%. Assim, com um número de estudo de 2*110, o projeto é considerado sólido e pode tolerar 22% de desistências.

A análise estatística primária será realizada com base no princípio de intenção de tratar. Os investigadores irão comparar os dados sobre o resultado primário para os dois grupos para a superioridade do estradiol sobre o placebo com o teste qui-quadrado de Pearson.

Os resultados secundários com uma distribuição contínua serão comparados entre os grupos em relação à média (teste t de Student) se a distribuição for unimodal e simétrica, ou à mediana se a distribuição for unimodal, mas assimétrica, ou caso contrário, às classificações das observações (teste de Mann-Whitney). Um teste sobre a diferença de proporções será usado para resultados secundários binários e um teste qui-quadrado de Pearson será usado para dados categóricos.

Como análise de sensibilidade, usaremos uma abordagem de variável instrumental para estimar o efeito causal do tratamento usando a randomização como instrumento.

Considerações éticas Não se espera que a administração transdérmica de estradiol a curto prazo apresente efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou intoleráveis, interrompa a amamentação ou passe para o bebê em quaisquer dosagens que possam representar um risco para o bebê. Se ocorrerem ou houver suspeita de efeitos colaterais inesperados para a mãe ou para o bebê, o tratamento será interrompido imediatamente. Ao remover o adesivo, as concentrações séricas de estradiol retornam aos níveis basais em 24 horas. Os participantes que desenvolverem níveis de sofrimento mental ou sintomas depressivos que se aproximem dos limites clínicos serão encaminhados para atendimento psiquiátrico relevante e oportuno por um clínico treinado. Todos os dados pessoais potencialmente sensíveis serão anonimizados. O julgamento seguirá rigorosamente a declaração de Helsinque.

Perspectiva Existe uma necessidade urgente de desenvolver uma estratégia preventiva para episódios depressivos durante a gravidez e o parto, que seja direcionada, barata, de curto prazo e fácil de implementar. Esse trabalho promete afetar positivamente a saúde mental das mulheres, suas famílias e, principalmente, se for bem-sucedido, também pode melhorar os resultados de longo prazo da saúde física e mental do bebê.