Zkouška duševního zdraví matek (MAMA)

Velká depresivní porucha postihuje dvakrát více žen než mužů. Ženy jsou vystaveny zvýšenému riziku deprese v životních fázích, kde se mění prostředí endogenních pohlavních steroidních hormonů; jako v pubertě, během pozdního těhotenství do poporodního období a v průběhu menopauzy. Patří sem podtyp MDD, perinatální deprese (PND), která postihuje 10–15 % matek po porodu a má 40% míru recidivy v následujících těhotenstvích. PND je invalidizující porucha, která postihuje celou rodinu, včetně vývoje a budoucího zdraví kojence.

Základní mechanismy rizika a odolnosti u MDD nejsou zdaleka jasné, v důsledku toho jsou současné léčebné strategie suboptimální. Ženy, u kterých se rozvine PND, mohou být zvláště citlivé na rychlé a velké změny v prostředí pohlavních steroidních hormonů, které lze pozorovat při přechodu z vysokých hladin pohlavních steroidních hormonů, zejména estradiolu, v těhotenství na nízké hladiny ve fázi vysazení hormonů po porodu. PND má tedy s největší pravděpodobností odlišnou patofyziologii, která může poskytnout jedinečnou příležitost k ochraně duševního zdraví cílenou krátkodobou prevencí v období bezprostředně po porodu.

Je zajímavé, že nedávná data o lidech poskytla přímý důkaz pro manipulaci s pohlavními hormony, která vyvolala subklinické depresivní symptomy u asi 12 % zdravých dobrovolníků. Tento jev byl spojen se změnami estradiolu, které byly vyvolány farmakologickou manipulací s agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropiny. Estradiol ovlivňuje kritické domény a klíčové oblasti mozku, o kterých je známo, že jsou dysfunkční u žen s velkou depresivní poruchou. Citlivost na estradiol predisponuje k PND, což lze prokázat na úrovni genové transkripce v klinických kohortách a je také přímo podpořeno nedávnými výsledky výzkumu. Takové periferní markery citlivosti na estradiol se mohou ukázat jako užitečné při identifikaci jedinců s nadměrným rizikem PND, a to také v jejich prvním těhotenství, a mohou tak pomoci nasměrovat preventivní úsilí u žen, které z toho mohou mít největší prospěch.

Transdermální estradiol se ukazuje jako slibná možnost preventivní léčby poporodního nástupu PND podporovaná epidemiologickým, preklinickým a klinickým výzkumem, robustní a rychlá reakce na estradiol v některých pilotních studiích poporodní deprese (PPD) s malým počtem vedlejších účinků a minimálním průchodem mateřského mléka do mateřského mléka. kojenec. Dále se zdá, že transdermální estradiol je účinný při prevenci klinicky významných depresivních symptomů u perimenopauzálních žen, což je další skupina žen v hormonální přechodné fázi.

Dříve dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) prokázala účinek léčby transdermálním estradiolem na manifestní PND. Nedávná pilotní RCT s transdermálním estradiolem jako kandidátní léčbou poporodní deprese nedosáhla primárního výsledku, ale zejména snížila depresivní symptomy po porodu ve srovnání s placebem.

Namísto léčby manifestních depresivních epizod po porodu zde výzkumníci navrhují jiný přístup: zaměřit se na včasné rizikové mechanismy a potenciálně jim předcházet v prvních třech týdnech po porodu a nasměrovat tuto preventivní strategii na ženy s vysokým rizikem. Toto okamžité a časné načasování po porodu odpovídá období vrcholného rizika a pokrývá vrchol hormonálního poklesu po porodu.

Tato studie si klade za cíl 1) vyhodnotit preventivní účinek léčby transdermálním estradiolem bezprostředně po porodu na depresivní epizody u podskupiny žen s vysokým rizikem perinatální deprese s poporodním nástupem a 2) zjistit, zda soubor transkriptů biomarkerových genů dokáže identifikovat této podskupiny a tvoří tak základ pro budoucí personalizovanou prevenci či léčbu.

Metody Studie o duševním zdraví matek (MAMA) je navržena jako dvojitě zaslepená, 1:1 randomizovaná, placebem kontrolovaná studie nadřazenosti zahrnující porodnice ve třech univerzitních nemocnicích v regionu hlavního města Dánska.

Zúčastnit se mohou ženy, které jsou ojediněle těhotné ve třetím trimestru s předchozí anamnézou perinatální deprese (začátek před šesti měsíci po porodu) a ve věku 18 až 45 let.

Způsobilost žen posoudí porodní asistentka nebo porodník při předporodní péči na ambulanci. Oprávnění účastníci, kteří ústně souhlasí se zasíláním dalších informací o zkoušce, budou následně telefonicky kontaktováni. Před zařazením do MAMA Trial je získán písemný informovaný souhlas.

Randomizaci provede lékárna kraje hlavního města. Účastníci studie, poskytovatelé klinické péče, výzkumní asistenti, vyšetřovatelé, hodnotitelé výsledků a analytici dat budou zaslepeni, pokud jde o přidělování.

Vyšetřovatelé vypočítali, že vzorek 2*88 kompletních případů by poskytl zkoušce 80% sílu (při oboustranné hladině alfa 0,05) k detekci snížení poporodní deprese o 50%. S číslem studie 2*110 je tedy design považován za pevný a snese 22 % výpadků.

Primární statistická analýza bude provedena na základě principu „intention-to-treat“. Vyšetřovatelé budou porovnávat údaje o primárním výsledku pro dvě skupiny pro nadřazenost estradiolu nad placebem s Pearsonovým chí-kvadrát testem.

Sekundární výsledky se spojitou distribucí budou mezi skupinami porovnány s ohledem na průměr (Studentův t-test), pokud je distribuce unimodální a symetrická, nebo na medián, pokud je distribuce unimodální, ale asymetrická, nebo jinak k řadám pozorování (Mann-Whitney test). Pro binární sekundární výsledky bude použit test rozdílu v proporcích a pro kategorická data bude použit Pearsonův chí-kvadrát test.

Jako analýzu citlivosti použijeme instrumentální variabilní přístup k odhadu kauzálního účinku léčby pomocí randomizace jako nástroje.

Etická hlediska Neočekává se, že krátkodobé podávání estradiolu transdermálně bude mít nepřijatelné nebo netolerovatelné vedlejší účinky, naruší kojení nebo přejde na kojence v jakýchkoli dávkách, které mohou pro kojence představovat riziko. Pokud se vyskytnou neočekávané nežádoucí účinky pro matku nebo kojence nebo je na ně podezření, léčba bude okamžitě přerušena. Po odstranění náplasti se sérové ​​koncentrace estradiolu vrátí na výchozí hodnoty do 24 hodin. Účastníci, u kterých se rozvinou úrovně duševního utrpení nebo depresivních symptomů, které se blíží klinickým prahům, budou odkázáni na příslušnou a včasnou psychiatrickou péči vyškoleným lékařem. Všechny potenciálně citlivé osobní údaje budou anonymizovány. Soud se bude úzce řídit Helsinskou deklarací.

Vyhlídka Existuje naléhavá potřeba vyvinout preventivní strategii proti depresivním epizodám během těhotenství a porodu, která by byla cílená, levná, krátkodobá a snadno proveditelná. Taková práce je příslibem, že pozitivně ovlivní duševní zdraví žen, jejich rodin, a co je důležité, pokud bude úspěšná, může také zlepšit dlouhodobé výsledky fyzického a duševního zdraví kojence.