Försök med maternal mental hälsa (MAMA)

Allvarlig depressiv sjukdom drabbar dubbelt så många kvinnor som män. Kvinnor löper ökad risk för depression i livsfaser, där miljön för endogen könssteroidhormon förändras; såsom i puberteten, under sen graviditet till postpartum och över menopausal övergång. Detta inkluderar en undertyp av MDD, perinatal depression (PND) som drabbar 10-15 % av mödrarna efter förlossningen och har en återfallsfrekvens på 40 % i efterföljande graviditeter. PND är en handikappande störning som påverkar hela familjen, inklusive utveckling och framtida hälsa hos barnet.

De underliggande risk- och resiliensmekanismerna vid MDD är långt ifrån tydliga, följaktligen är nuvarande behandlingsstrategier suboptimala. Kvinnor som utvecklar PND kan vara särskilt känsliga för de snabba och stora förändringarna i könssteroidhormonmiljön, som ses i övergången från höga nivåer av könssteroidhormoner, särskilt östradiol, under graviditeten till låga nivåer i hormonabstinensfasen efter förlossningen. Således har PND med största sannolikhet en distinkt patofysiologi, vilket kan ge en unik möjlighet att skydda den mentala hälsan genom riktad kortsiktig prevention under den omedelbara postpartumperioden.

Spännande nog har nya mänskliga data gett direkta bevis för könshormonmanipulation för att provocera fram subkliniska depressiva symtom hos cirka 12 % av friska frivilliga. Fenomenet var kopplat till förändringar i östradiol, som inducerades av den farmakologiska manipulationen med en gonadotropinfrisättande hormonagonist. Östradiol påverkar kritiska domäner och viktiga hjärnregioner som är kända för att vara dysfunktionella hos kvinnor med egentlig depression. Östradiolkänslighet predisponerar för PND, vilket kan påvisas på nivån av gentranskription i kliniska kohorter, och stöds också direkt av nya forskningsresultat. Sådana perifera markörer för östradiolkänslighet kan visa sig användbara för att identifiera individer med överrisk för PND, även under deras första graviditet, och kan således hjälpa till att rikta förebyggande insatser för de kvinnor som kan ha störst nytta.

Transdermalt östradiol framstår som ett lovande förebyggande behandlingsalternativ för postpartum debut av PND med stöd av epidemiologisk, preklinisk och klinisk forskning, robust och snabb respons på östradiol i vissa pilotförsök med postpartum depression (PPD) med få biverkningar och minimal passage av bröstmjölk till spädbarn. Vidare verkar transdermalt östradiol vara effektivt för att förebygga kliniskt signifikanta depressiva symtom bland perimenopausala kvinnor, vilket är en annan grupp kvinnor i hormonell övergångsfas.

Tidigare har en dubbelblind randomiserad, kontrollerad studie (RCT) visat effekt av behandling med transdermalt östradiol på manifest PND. En nyligen genomförd pilot-RCT med transdermalt östradiol som en kandidatbehandling för förlossningsdepression lyckades inte uppnå sitt primära resultat, men minskade särskilt depressiva symtom postpartum jämfört med placebo.

Istället för att behandla manifesta depressiva episoder efter förlossningen, föreslår utredarna här ett annat tillvägagångssätt: att rikta in sig på, och eventuellt förebygga, tidiga riskmekanismer under de första tre veckorna efter förlossningen, och att rikta denna förebyggande strategi mot kvinnor med hög risk. Denna omedelbara och tidiga tidpunkt efter förlossningen motsvarar toppriskperioden och täcker toppen av hormonell nedgång efter förlossningen.

Denna studie syftar till 1) att utvärdera den förebyggande effekten av transdermal östradiolbehandling omedelbart efter förlossningen på depressiva episoder i en undergrupp av kvinnor med hög risk för perinatal depression med debut efter förlossningen, och 2) att fastställa om en uppsättning biomarkörgentranskript kan identifiera denna undergrupp och utgör därmed grunden för framtida personanpassad förebyggande eller behandling.

Metoder The Maternal Mental Health (MAMA) Trial är utformad som en dubbelblind, 1:1 randomiserad, placebokontrollerad överlägsenhetsstudie som involverar förlossningsavdelningar vid tre universitetssjukhus i Region Hovedstaden i Danmark.

Kvinnor som är ensamstående gravida i tredje trimestern med en tidigare historia av perinatal depression (debut innan sex månader efter förlossningen) och i åldern 18 till 45 år är berättigade att delta.

Kvinnorna kommer att bedömas för behörighet av barnmorska eller förlossningsläkare vid mödravård på öppenvården. Berättigade deltagare som muntligen samtycker till att få mer information om prövningen kommer därefter att kontaktas per telefon. Skriftligt informerat samtycke erhålls innan inkludering i MAMA-prövningen.

Randomiseringen kommer att genomföras av huvudstadsregionsapoteket. Provdeltagare, kliniska vårdgivare, forskningsassistenter, utredare, resultatbedömare och dataanalytiker kommer alla att bli blinda för allokering.

Utredarna beräknade att ett urval av 2*88 kompletta fall skulle ge rättegången 80 % kraft (vid en dubbelsidig alfanivå på 0,05) för att upptäcka en minskning av postpartumdepression med 50 %. Således, med ett studietal på 2*110, anses designen vara solid och tål 22% avhopp.

Den primära statistiska analysen kommer att utföras på basis av intention-to-treat-principen. Utredarna kommer att jämföra data om det primära resultatet för de två grupperna för överlägsenhet av östradiol jämfört med placebo med Pearsons chi-kvadrattest.

Sekundära utfall med en kontinuerlig fördelning kommer att jämföras mellan grupper med avseende på medelvärdet (Studentens t-test) om fördelningen är unimodal och symmetrisk, eller till medianen om fördelningen är unimodal men asymmetrisk, eller på annat sätt till rangen av observationerna (Mann-Whitney test). Ett test på skillnaden i proportioner kommer att användas för binära sekundära utfall och ett Pearsons chi-kvadrattest kommer att användas för kategoriska data.

Som en känslighetsanalys kommer vi att använda ett instrumentellt variabelt tillvägagångssätt för att uppskatta orsaksbehandlingseffekt med randomisering som instrument.

Etiska överväganden Kortvarig administrering av östradiol transdermalt förväntas inte ge oacceptabla eller oacceptabla biverkningar, störa amningen eller gå över till spädbarnet i några doser som kan utgöra en risk för barnet. Om oväntade biverkningar för mor eller spädbarn uppstår eller misstänks, kommer behandlingen att avbrytas omedelbart. När plåstret tas bort återgår serumkoncentrationerna av östradiol till baslinjenivåerna inom 24 timmar. Deltagare som utvecklar nivåer av psykisk ångest eller depressiva symtom som närmar sig kliniska trösklar kommer att hänvisas till relevant och aktuell psykiatrisk vård av en utbildad läkare. Alla potentiellt känsliga personuppgifter kommer att anonymiseras. Rättegången kommer att följa Helsingforsdeklarationen.

Utsikt Det finns ett akut behov av att utveckla en förebyggande strategi mot depressiva episoder under graviditet och förlossning, som är målinriktad, billig, kortsiktig och enkel att implementera. Sådant arbete lovar att positivt påverka kvinnors mentala hälsa, deras familjer, och viktigare, om det lyckas, kan det också förbättra långsiktiga resultat av spädbarnets fysiska och mentala hälsa.