Maternale geestelijke gezondheidsproef (MAMA)

Depressieve stoornis treft twee keer zoveel vrouwen als mannen. Vrouwen lopen een verhoogd risico op depressie in levensfasen, waarin het endogene geslachtshormoonmilieu verandert; zoals in de puberteit, tijdens de late zwangerschap tot postpartum en tijdens de menopauze. Dit omvat een subtype van MDD, perinatale depressie (PND) dat 10-15% van de moeders postpartum treft en een herhalingspercentage van 40% heeft bij volgende zwangerschappen. PND is een invaliderende aandoening die het hele gezin treft, inclusief de ontwikkeling en toekomstige gezondheid van het kind.

De onderliggende risico- en veerkrachtmechanismen bij MDD zijn verre van duidelijk, bijgevolg zijn de huidige behandelingsstrategieën niet optimaal. Vrouwen die PND ontwikkelen, kunnen bijzonder gevoelig zijn voor de snelle en grote veranderingen in het geslachtshormoonmilieu, gezien bij de overgang van hoge niveaus van geslachtssteroïdhormonen, in het bijzonder oestradiol, tijdens de zwangerschap naar lage niveaus in de hormoonontwenningsfase postpartum. PND heeft dus hoogstwaarschijnlijk een duidelijke pathofysiologie, die een unieke kans kan bieden om de geestelijke gezondheid te beschermen door gerichte kortetermijnpreventie in de onmiddellijke postpartumperiode.

Intrigerend genoeg hebben recente menselijke gegevens direct bewijs geleverd voor geslachtshormoonmanipulatie om subklinische depressieve symptomen te veroorzaken bij ongeveer 12% van de gezonde vrijwilligers. Het fenomeen hield verband met veranderingen in oestradiol, die werden geïnduceerd door de farmacologische manipulatie met een gonadotrofine-releasinghormoon-agonist. Estradiol beïnvloedt kritieke domeinen en belangrijke hersengebieden waarvan bekend is dat ze disfunctioneel zijn bij vrouwen met een depressieve stoornis. Oestradiolgevoeligheid maakt vatbaar voor PND, wat kan worden aangetoond op het niveau van gentranscriptie in klinische cohorten, en wordt ook rechtstreeks ondersteund door recente onderzoeksresultaten. Dergelijke perifere markers van oestradiolgevoeligheid kunnen nuttig blijken bij het identificeren van personen met een verhoogd risico op PND, ook tijdens hun eerste zwangerschap, en kunnen dus helpen bij het sturen van preventieve inspanningen voor de vrouwen die er het meeste baat bij hebben.

Transdermaal oestradiol komt naar voren als een veelbelovende preventieve behandelingsoptie voor postpartum-onset van PND, ondersteund door epidemiologisch, preklinisch en klinisch onderzoek, robuuste en snelle respons op estradiol in sommige proefonderzoeken naar postpartumdepressie (PPD) met weinig bijwerkingen en minimale passage van moedermelk naar de zuigeling. Verder lijkt transdermaal oestradiol effectief te zijn bij het voorkomen van klinisch significante depressieve symptomen bij vrouwen in de perimenopauzale periode, een andere groep vrouwen in de hormonale overgangsfase.

Eerder toonde een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) het effect aan van behandeling met transdermale oestradiol op manifeste PND. Een recente pilot-RCT met transdermale oestradiol als kandidaat-behandeling voor postpartumdepressie slaagde er niet in het primaire resultaat te bereiken, maar met name de depressieve symptomen postpartum te verminderen in vergelijking met placebo.

In plaats van manifeste depressieve episoden postpartum te behandelen, stellen de onderzoekers hier een andere benadering voor: zich richten op vroege risicomechanismen in de eerste drie weken postpartum en deze mogelijk voorkomen, en deze preventieve strategie richten op vrouwen met een hoog risico. Deze onmiddellijke en vroege postpartum-timing komt overeen met de piekrisicoperiode en dekt de piek van hormonale achteruitgang postpartum.

Dit onderzoek heeft tot doel 1) het preventieve effect te evalueren van transdermale behandeling met oestradiol in de onmiddellijke postpartumperiode op depressieve episoden in een subgroep van vrouwen met een hoog risico op perinatale depressie met postpartumbegin, en 2) te bepalen of een reeks biomarkergentranscripten kan identificeren deze subgroep en vormen zo de basis voor toekomstige gepersonaliseerde preventie of behandeling.

Methoden De Maternal Mental Health (MAMA) Trial is opgezet als een dubbelblinde, 1:1 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde superioriteitsstudie met kraamafdelingen van drie universitaire ziekenhuizen in het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken.

Vrouwen die alleenstaand zwanger zijn in het derde trimester met een voorgeschiedenis van perinatale depressie (beginnend vóór zes maanden na de bevalling) en in de leeftijd van 18 tot 45 jaar komen in aanmerking voor deelname.

Bij de prenatale zorg op de polikliniek wordt door de verloskundige of verloskundige beoordeeld of de vrouw in aanmerking komt. In aanmerking komende deelnemers die mondeling instemmen met het ontvangen van meer informatie over het onderzoek, zullen vervolgens telefonisch worden gecontacteerd. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen vóór opname in het MAMA-onderzoek.

De randomisatie wordt uitgevoerd door de apotheek van de Hoofdstedelijke Regio. Proefdeelnemers, klinische zorgverleners, onderzoeksassistenten, onderzoekers, uitkomstbeoordelaars en data-analisten zullen allemaal blind zijn voor toewijzing.

De onderzoekers berekenden dat een steekproef van 2*88 volledige gevallen de proef 80% power zou geven (bij een tweezijdig alfaniveau van 0,05) om een ​​vermindering van postpartumdepressie met 50% te detecteren. Met een studiegetal van 2*110 wordt het ontwerp dus als solide beschouwd en kan het 22% uitval verdragen.

De primaire statistische analyse wordt uitgevoerd op basis van het intention-to-treat-principe. De onderzoekers zullen gegevens over de primaire uitkomst voor de twee groepen voor de superioriteit van oestradiol ten opzichte van placebo vergelijken met Pearson's chikwadraattest.

Secundaire uitkomsten met een continue verdeling zullen worden vergeleken tussen groepen met betrekking tot het gemiddelde (Student's t-toets) als de verdeling unimodaal en symmetrisch is, of de mediaan als de verdeling unimodaal maar asymmetrisch is, of anders met de rangen van de waarnemingen (Mann-Whitney-test). Een test op het verschil in verhoudingen zal worden gebruikt voor binaire secundaire uitkomsten en een Pearson's chikwadraat-test zal worden gebruikt voor categorische gegevens.

Als gevoeligheidsanalyse zullen we een instrumentele variabelebenadering gebruiken om het causale behandelingseffect te schatten met behulp van randomisatie als instrument.

Ethische overwegingen Van de transdermale toediening van oestradiol op korte termijn wordt niet verwacht dat het onaanvaardbare of ondraaglijke bijwerkingen veroorzaakt, de borstvoeding verstoort of aan het kind wordt doorgegeven in doseringen die een risico voor het kind kunnen vormen. Mochten zich onverhoopte bijwerkingen voor moeder of kind voordoen of vermoed worden, dan wordt de behandeling onmiddellijk onderbroken. Bij het verwijderen van de pleister keren de serumconcentraties van oestradiol binnen 24 uur terug naar de uitgangswaarden. Deelnemers die niveaus van geestelijke nood of depressieve symptomen ontwikkelen die de klinische drempels benaderen, zullen door een getrainde clinicus worden doorverwezen naar relevante en tijdige psychiatrische zorg. Alle potentieel gevoelige persoonsgegevens worden geanonimiseerd. Het proces zal nauw aansluiten bij de verklaring van Helsinki.

Vooruitzicht Er is een dringende behoefte aan het ontwikkelen van een preventieve strategie voor depressieve episodes tijdens zwangerschap en bevalling, die gericht, goedkoop, kortdurend en gemakkelijk te implementeren is. Dergelijk werk belooft een positieve invloed te hebben op de geestelijke gezondheid van vrouwen en hun families, en belangrijker nog, als het succesvol is, kan het ook de langetermijnresultaten van de fysieke en mentale gezondheid van het kind verbeteren.