Forsøg på mødres mentale sundhed (MAMA)

Major depressiv lidelse rammer dobbelt så mange kvinder som mænd. Kvinder har øget risiko for depression i livsfaser, hvor endogene kønssteroidhormonmiljøer ændres; såsom i puberteten, under sen graviditet til postpartum og på tværs af overgangsalderen. Dette inkluderer en undertype af MDD, perinatal depression (PND), der rammer 10-15 % af mødrene efter fødslen og har en recidivrate på 40 % i efterfølgende graviditeter. PND er en invaliderende lidelse, der påvirker hele familien, herunder spædbarnets udvikling og fremtidige helbred.

De underliggende risiko- og modstandsmekanismer i MDD er langt fra klare, og de nuværende behandlingsstrategier er derfor suboptimale. Kvinder, der udvikler PND, kan være særligt følsomme over for de hurtige og store ændringer i kønssteroidhormonmiljøet, set i overgangen fra høje niveauer af kønssteroidhormoner, især østradiol, i graviditeten til lave niveauer i hormonabstinensfasen postpartum. Således har PND højst sandsynligt en særskilt patofysiologi, som kan give en unik mulighed for at beskytte mental sundhed ved målrettet kortsigtet forebyggelse i den umiddelbare postpartum periode.

Spændende nok har nyere menneskelige data givet direkte beviser for kønshormonmanipulation for at fremkalde subkliniske depressive symptomer hos omkring 12 % af raske frivillige. Fænomenet var forbundet med ændringer i østradiol, som blev induceret af den farmakologiske manipulation med en gonadotropinfrigørende hormonagonist. Østradiol påvirker kritiske domæner og centrale hjerneregioner, der vides at være dysfunktionelle hos kvinder med svær depressiv lidelse. Østradiolfølsomhed disponerer for PND, hvilket kan påvises på niveauet for gentranskription i kliniske kohorter, og er også direkte understøttet af nyere forskningsresultater. Sådanne perifere markører for østradiolfølsomhed kan vise sig nyttige til at identificere individer med overrisiko for PND, også i deres første graviditet, og kan således hjælpe med at styre forebyggende indsats for de kvinder, der kan have størst gavn af det.

Transdermalt østradiol fremstår som en lovende forebyggende behandlingsmulighed for postpartum debut af PND understøttet af epidemiologisk, præklinisk og klinisk forskning, robust og hurtig respons på østradiol i nogle pilotforsøg med postpartum depression (PPD) med få bivirkninger og minimal passage af modermælk til spædbarn. Yderligere ser transdermalt østradiol ud til at være effektivt til at forebygge klinisk signifikante depressive symptomer blandt perimenopausale kvinder, som er en anden gruppe kvinder i hormonovergangsfase.

Tidligere viste et dobbeltblindt randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT) effekt af behandling med transdermal østradiol på manifest PND. En nylig pilot-RCT med transdermal østradiol som en kandidatbehandling for postpartum depression nåede ikke sit primære resultat, men reducerede især depressive symptomer postpartum sammenlignet med placebo.

I stedet for at behandle manifeste depressive episoder efter fødslen, foreslår efterforskerne her en anden tilgang: at målrette og potentielt forebygge tidlige risikomekanismer i de første tre uger efter fødslen og at rette denne forebyggende strategi mod kvinder i høj risiko. Denne umiddelbare og tidlige postpartum timing svarer til den maksimale risikoperiode og dækker toppen af ​​hormonelt fald efter fødslen.

Dette forsøg har til formål 1) at evaluere den forebyggende effekt af transdermal østradiolbehandling umiddelbart efter fødslen på depressive episoder i en undergruppe af kvinder med høj risiko for perinatal depression med debut efter fødslen, og 2) at bestemme, om et sæt biomarkørgentransskriptioner kan identificere denne undergruppe og dermed danne grundlag for fremtidig personlig forebyggelse eller behandling.

Metoder Maternal Mental Health (MAMA)-forsøget er designet som et dobbeltblindt, 1:1 randomiseret, placebokontrolleret superioritetsforsøg, der involverer fødeafdelinger på tre universitetshospitaler i Region Hovedstaden.

Kvinder, der er singletongravide i tredje trimester med en tidligere historie med perinatal depression (debut inden seks måneder efter fødslen) og i alderen 18 til 45 år er berettiget til at deltage.

Kvinderne vil blive berettiget af jordemoder eller fødselslæge, når de går i svangrepleje i ambulatoriet. Berettigede deltagere, der mundtligt giver samtykke til at modtage mere information om forsøget, vil efterfølgende blive kontaktet telefonisk. Skriftligt informeret samtykke indhentes før optagelse i MAMA-forsøget.

Randomiseringen vil blive foretaget af hovedstadsapoteket. Forsøgsdeltagere, kliniske plejeudbydere, forskningsassistenter, efterforskere, resultatbedømmere og dataanalytikere vil alle blive blindet for allokering.

Efterforskerne beregnede, at en prøve på 2*88 komplette tilfælde ville give forsøget 80 % kraft (ved et tosidet alfa-niveau på 0,05) til at påvise en reduktion i postpartum depression på 50 %. Med et undersøgelsestal på 2*110 anses designet således for solidt og kan tåle 22% frafald.

Den primære statistiske analyse vil blive udført på basis af intention-to-treat princippet. Efterforskerne vil sammenligne data om det primære resultat for de to grupper for overlegenheden af ​​østradiol i forhold til placebo med Pearsons chi-kvadrat-test.

Sekundære udfald med en kontinuerlig fordeling vil blive sammenlignet mellem grupperne med hensyn til middelværdien (Studentens t-test), hvis fordelingen er unimodal og symmetrisk, eller til medianen hvis fordelingen er unimodal, men asymmetrisk, eller på anden måde til rækken af ​​observationerne (Mann-Whitney test). En test på forskellen i proportioner vil blive brugt til binære sekundære udfald, og en Pearson's chi-kvadrat-test vil blive brugt til kategoriske data.

Som en sensitivitetsanalyse vil vi bruge en instrumentel variabel tilgang til at estimere kausal behandlingseffekt ved hjælp af randomisering som instrument.

Etiske overvejelser Kortvarig administration af østradiol transdermalt forventes ikke at medføre uacceptable eller utålelige bivirkninger, forstyrre amningen eller overføre til spædbarnet i nogen doser, der kan udgøre en risiko for spædbarnet. Skulle der opstå uventede bivirkninger for mor eller spædbarn, eller der er mistanke om, vil behandlingen blive afbrudt med det samme. Når plastret fjernes, vender serumkoncentrationerne af østradiol tilbage til baseline-niveauer inden for 24 timer. Deltagere, der udvikler niveauer af psykisk lidelse eller depressive symptomer, der nærmer sig kliniske tærskler, vil blive henvist til relevant og rettidig psykiatrisk behandling af en uddannet kliniker. Alle potentielt følsomme personoplysninger vil blive anonymiseret. Retssagen vil nøje følge Helsinki-erklæringen.

Udsigt Der er et presserende behov for at udvikle en forebyggende strategi over for depressive episoder under graviditet og fødsel, som er målrettet, billig, kortsigtet og nem at implementere. Sådant arbejde lover positivt at påvirke kvinders mentale sundhed, deres familier, og vigtigst af alt, hvis det lykkes, kan det også forbedre langsigtede resultater af spædbarnets fysiske og mentale sundhed.