Studie zur psychischen Gesundheit von Müttern (MAMA)

Eine schwere depressive Störung betrifft doppelt so viele Frauen wie Männer. Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Depressionen in Lebensphasen, in denen sich das körpereigene Sexualsteroidhormon-Milieu verändert; wie in der Pubertät, während der späten Schwangerschaft bis nach der Geburt und über den Übergang in die Menopause. Dazu gehört ein Subtyp von MDD, die perinatale Depression (PND), die 10-15 % der Mütter nach der Geburt betrifft und bei nachfolgenden Schwangerschaften eine Rezidivrate von 40 % aufweist. PND ist eine behindernde Erkrankung, die die gesamte Familie betrifft, einschließlich der Entwicklung und zukünftigen Gesundheit des Säuglings.

Die zugrunde liegenden Risiko- und Resilienzmechanismen bei MDD sind alles andere als klar, folglich sind die derzeitigen Behandlungsstrategien suboptimal. Frauen, die eine PND entwickeln, reagieren möglicherweise besonders empfindlich auf die schnellen und großen Veränderungen im Milieu der Sexualsteroidhormone, die beim Übergang von hohen Spiegeln von Sexualsteroidhormonen, insbesondere Estradiol, in der Schwangerschaft zu niedrigen Spiegeln in der Hormonentzugsphase nach der Geburt zu beobachten sind. Daher hat PND höchstwahrscheinlich eine ausgeprägte Pathophysiologie, die eine einzigartige Gelegenheit zum Schutz der psychischen Gesundheit durch gezielte Kurzzeitprävention in der unmittelbaren Zeit nach der Geburt bieten kann.

Interessanterweise haben jüngste Humandaten direkte Beweise dafür geliefert, dass die Manipulation von Sexualhormonen bei etwa 12 % der gesunden Freiwilligen subklinische depressive Symptome hervorruft. Das Phänomen war mit Veränderungen des Östradiols verbunden, die durch die pharmakologische Manipulation mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten induziert wurden. Estradiol beeinflusst kritische Domänen und Schlüsselregionen des Gehirns, von denen bekannt ist, dass sie bei Frauen mit schweren depressiven Störungen dysfunktional sind. Die Östradiol-Sensitivität prädisponiert für PND, was auf der Ebene der Gentranskription in klinischen Kohorten nachgewiesen werden kann und auch direkt durch neuere Forschungsergebnisse gestützt wird. Solche peripheren Marker der Östradiolsensitivität können sich bei der Identifizierung von Personen mit erhöhtem PND-Risiko als nützlich erweisen, auch in ihrer ersten Schwangerschaft, und können somit dazu beitragen, präventive Maßnahmen für die Frauen zu lenken, die am meisten davon profitieren können.

Transdermales Östradiol erweist sich als vielversprechende vorbeugende Behandlungsoption für den postpartalen Beginn der PND, unterstützt durch epidemiologische, präklinische und klinische Forschung, robustes und schnelles Ansprechen auf Östradiol in einigen Pilotstudien zur postpartalen Depression (PPD) mit wenigen Nebenwirkungen und minimaler Muttermilchpassage Kleinkind. Ferner scheint transdermales Östradiol bei der Verhinderung klinisch signifikanter depressiver Symptome bei Frauen in der Perimenopause wirksam zu sein, die eine weitere Gruppe von Frauen in der hormonellen Übergangsphase darstellen.

Zuvor zeigte eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) die Wirkung einer Behandlung mit transdermalem Östradiol auf die manifeste PND. Eine kürzlich durchgeführte Pilot-RCT mit transdermalem Östradiol als Behandlungskandidat für postpartale Depressionen erreichte nicht das primäre Ergebnis, reduzierte jedoch depressive Symptome nach der Geburt im Vergleich zu Placebo.

Anstatt manifeste depressive Episoden nach der Geburt zu behandeln, schlagen die Forscher hier einen anderen Ansatz vor: frühe Risikomechanismen in den ersten drei Wochen nach der Geburt anzusprechen und möglicherweise zu verhindern, und diese präventive Strategie auf Frauen mit hohem Risiko auszurichten. Dieses unmittelbare und frühe postpartale Timing entspricht der Phase des höchsten Risikos und deckt den Höhepunkt des hormonellen Rückgangs nach der Geburt ab.

Diese Studie zielt darauf ab, 1) die präventive Wirkung einer transdermalen Estradiolbehandlung unmittelbar nach der Geburt auf depressive Episoden in einer Untergruppe von Frauen mit hohem Risiko für perinatale Depressionen mit postpartalem Beginn zu bewerten und 2) zu bestimmen, ob eine Reihe von Biomarker-Gentranskripten identifiziert werden kann dieser Untergruppe und bilden damit die Grundlage für eine zukünftige personalisierte Prävention oder Therapie.

Methoden Die Maternal Mental Health (MAMA)-Studie ist als doppelblinde, 1:1 randomisierte, placebokontrollierte Überlegenheitsstudie konzipiert, die Entbindungsstationen an drei Universitätskliniken in der dänischen Hauptstadtregion umfasst.

Teilnehmen können Frauen, die im dritten Trimester einlings schwanger sind und anamnestisch eine perinatale Depression (Beginn vor sechs Monaten nach der Geburt) hatten und im Alter von 18 bis 45 Jahren sind.

Die Eignung der Frauen wird von der Hebamme oder dem Geburtshelfer beurteilt, wenn sie an der Schwangerenvorsorge in der Ambulanz teilnehmen. Berechtigte Teilnehmer, die mündlich zugestimmt haben, weitere Informationen über die Studie zu erhalten, werden anschließend telefonisch kontaktiert. Vor der Aufnahme in die MAMA-Studie wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Die Randomisierung wird von der Apotheke der Hauptstadtregion durchgeführt. Studienteilnehmer, klinische Leistungserbringer, Forschungsassistenten, Ermittler, Ergebnisbewerter und Datenanalytiker werden alle für die Zuteilung blind sein.

Die Ermittler berechneten, dass eine Stichprobe von 2*88 vollständigen Fällen der Studie eine Aussagekraft von 80 % (bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05) verleihen würde, um eine Verringerung der postpartalen Depression um 50 % nachzuweisen. Somit gilt das Design bei einer Studienzahl von 2*110 als solide und verträgt 22% Dropouts.

Die primärstatistische Auswertung erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Forscher werden Daten zum primären Ergebnis für die beiden Gruppen hinsichtlich der Überlegenheit von Östradiol gegenüber Placebo mit dem Chi-Quadrat-Test von Pearson vergleichen.

Sekundäre Ergebnisse mit einer kontinuierlichen Verteilung werden zwischen Gruppen in Bezug auf den Mittelwert (Student's t-Test) verglichen, wenn die Verteilung unimodal und symmetrisch ist, oder mit dem Median, wenn die Verteilung unimodal, aber asymmetrisch ist, oder andernfalls mit den Rängen der Beobachtungen (Mann-Whitney-Test). Für binäre sekundäre Ergebnisse wird ein Test auf den Unterschied in den Proportionen verwendet, und für kategoriale Daten wird ein Chi-Quadrat-Test nach Pearson verwendet.

Als Sensitivitätsanalyse werden wir einen instrumentellen Variablenansatz verwenden, um den kausalen Behandlungseffekt unter Verwendung der Randomisierung als Instrument abzuschätzen.

Ethische Erwägungen Es ist nicht zu erwarten, dass die kurzzeitige transdermale Verabreichung von Estradiol inakzeptable oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen mit sich bringt, das Stillen stört oder in Dosierungen auf den Säugling übergeht, die ein Risiko für den Säugling darstellen könnten. Sollten unerwartete Nebenwirkungen für Mutter oder Kind auftreten oder vermutet werden, wird die Behandlung sofort unterbrochen. Beim Entfernen des Pflasters kehren die Serumkonzentrationen von Estradiol innerhalb von 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Teilnehmer, die ein Ausmaß an psychischer Belastung oder depressiven Symptomen entwickeln, die sich klinischen Schwellenwerten nähern, werden von einem ausgebildeten Kliniker an eine relevante und zeitnahe psychiatrische Versorgung überwiesen. Alle potenziell sensiblen personenbezogenen Daten werden anonymisiert. Der Prozess wird sich eng an die Deklaration von Helsinki halten.

Ausblick Es besteht ein dringender Bedarf, eine Präventionsstrategie für depressive Episoden während Schwangerschaft und Geburt zu entwickeln, die zielgerichtet, kostengünstig, kurzfristig und einfach umzusetzen ist. Eine solche Arbeit verspricht positive Auswirkungen auf die psychische Gesundheit von Frauen und ihre Familien und vor allem, wenn sie erfolgreich ist, kann sie auch die langfristigen Ergebnisse der körperlichen und geistigen Gesundheit des Säuglings verbessern.