Ensayo de salud mental materna (MAMA)

El trastorno depresivo mayor afecta al doble de mujeres que de hombres. Las mujeres tienen un mayor riesgo de depresión en las fases de la vida, donde cambia el entorno de las hormonas esteroides sexuales endógenas; como en la pubertad, durante el final del embarazo hasta el posparto y durante la transición a la menopausia. Esto incluye un subtipo de MDD, la depresión perinatal (PND) que afecta al 10-15 % de las madres después del parto y tiene una tasa de recurrencia del 40 % en embarazos posteriores. La PND es un trastorno incapacitante que afecta a toda la familia, incluido el desarrollo y la salud futura del bebé.

Los mecanismos subyacentes de riesgo y resiliencia en MDD están lejos de ser claros, en consecuencia, las estrategias de tratamiento actuales son subóptimas. Las mujeres que desarrollan PND pueden ser particularmente sensibles a los cambios rápidos y grandes en el entorno de las hormonas esteroides sexuales, que se observan en la transición de niveles altos de hormonas esteroides sexuales, en particular estradiol, en el embarazo a niveles bajos en la fase de abstinencia hormonal posparto. Por lo tanto, es muy probable que la PND tenga una fisiopatología distinta, lo que puede brindar una oportunidad única para proteger la salud mental mediante la prevención específica a corto plazo en el período posparto inmediato.

Curiosamente, los datos recientes en humanos han proporcionado evidencia directa de la manipulación de las hormonas sexuales para provocar síntomas depresivos subclínicos en aproximadamente el 12% de los voluntarios sanos. El fenómeno se relacionó con cambios en el estradiol, que fueron inducidos por la manipulación farmacológica con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. El estradiol afecta dominios críticos y regiones cerebrales clave que se sabe que son disfuncionales en mujeres con trastorno depresivo mayor. La sensibilidad al estradiol predispone a la PND, lo que puede demostrarse a nivel de la transcripción de genes en cohortes clínicas y también está respaldado directamente por resultados de investigaciones recientes. Dichos marcadores periféricos de la sensibilidad al estradiol pueden resultar útiles para identificar a las personas con un riesgo excesivo de PND, también en su primer embarazo, y por lo tanto pueden ayudar a dirigir los esfuerzos preventivos para las mujeres que pueden beneficiarse más.

El estradiol transdérmico emerge como una opción prometedora de tratamiento preventivo para la aparición posparto de DPN respaldada por investigaciones epidemiológicas, preclínicas y clínicas, una respuesta robusta y rápida al estradiol en algunos ensayos piloto de depresión posparto (DPP) con pocos efectos secundarios y un paso mínimo de la leche materna al niño. Además, el estradiol transdérmico parece ser eficaz en la prevención de síntomas depresivos clínicamente significativos entre las mujeres perimenopáusicas, que es otro grupo de mujeres en fase de transición hormonal.

Anteriormente, un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego (RCT, por sus siglas en inglés) mostró el efecto del tratamiento con estradiol transdérmico en la PND manifiesta. Un ECA piloto reciente con estradiol transdérmico como tratamiento candidato para la depresión posparto no logró su resultado principal, pero notablemente redujo los síntomas depresivos posparto en comparación con el placebo.

En lugar de tratar los episodios depresivos manifiestos después del parto, los investigadores aquí proponen un enfoque diferente: apuntar, y potencialmente prevenir, los mecanismos de riesgo tempranos en las primeras tres semanas después del parto, y dirigir esta estrategia preventiva hacia las mujeres en alto riesgo. Este momento del posparto inmediato y temprano corresponde al período de mayor riesgo y cubre el pico del declive hormonal posparto.

Este ensayo tiene como objetivo 1) evaluar el efecto preventivo del tratamiento con estradiol transdérmico en el posparto inmediato en episodios depresivos en un subgrupo de mujeres con alto riesgo de depresión perinatal con inicio posparto, y 2) determinar si un conjunto de transcripciones de genes biomarcadores puede identificar este subgrupo y así formar la base para una futura prevención o tratamiento personalizado.

Métodos El ensayo de salud mental materna (MAMA) está diseñado como un ensayo de superioridad doble ciego, aleatorizado 1:1, controlado con placebo, en el que participan las salas de maternidad de tres hospitales universitarios de la Región Capital de Dinamarca.

Las mujeres que tienen un embarazo único en el tercer trimestre con antecedentes de depresión perinatal (inicio antes de los seis meses después del parto) y de 18 a 45 años de edad son elegibles para participar.

La partera u obstetra evaluará la elegibilidad de las mujeres cuando asistan a la atención prenatal en la clínica ambulatoria. Posteriormente, se contactará por teléfono a los participantes elegibles que den su consentimiento verbal para recibir más información sobre el ensayo. Se obtiene el consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el ensayo MAMA.

La aleatorización será realizada por la farmacia de la región de la capital. Los participantes del ensayo, los proveedores de atención clínica, los asistentes de investigación, los investigadores, los evaluadores de resultados y los analistas de datos estarán cegados a la asignación.

Los investigadores calcularon que una muestra de 2*88 casos completos proporcionaría al ensayo un poder del 80 % (a un nivel alfa bilateral de 0,05) para detectar una reducción de la depresión posparto del 50 %. Así, con un número de estudio de 2*110, el diseño se considera sólido y puede tolerar un 22 % de abandonos.

El análisis estadístico primario se realizará sobre la base del principio de intención de tratar. Los investigadores compararán los datos sobre el resultado primario de los dos grupos para determinar la superioridad del estradiol sobre el placebo con la prueba de chi-cuadrado de Pearson.

Los resultados secundarios con una distribución continua se compararán entre grupos con respecto a la media (prueba t de Student) si la distribución es unimodal y simétrica, o a la mediana si la distribución es unimodal pero asimétrica, o de lo contrario a los rangos de las observaciones. (Prueba de Mann-Whitney). Se utilizará una prueba de diferencia de proporciones para resultados secundarios binarios y una prueba de chi-cuadrado de Pearson para datos categóricos.

Como análisis de sensibilidad, utilizaremos un enfoque de variable instrumental para estimar el efecto causal del tratamiento utilizando la aleatorización como instrumento.

Consideraciones éticas No se espera que la administración a corto plazo de estradiol por vía transdérmica produzca efectos secundarios inaceptables o intolerables, interrumpa la lactancia o pase al lactante en cualquier dosis que pueda suponer un riesgo para el lactante. En caso de que ocurran o se sospechen efectos secundarios inesperados para la madre o el bebé, el tratamiento se interrumpirá de inmediato. Al retirar el parche, las concentraciones séricas de estradiol vuelven a los niveles iniciales en 24 horas. Los participantes que desarrollen niveles de angustia mental o síntomas depresivos que se acerquen a los umbrales clínicos serán derivados a atención psiquiátrica pertinente y oportuna por un médico capacitado. Todos los datos personales potencialmente sensibles serán anonimizados. El juicio se adherirá estrechamente a la declaración de Helsinki.

Perspectiva Existe una necesidad apremiante de desarrollar una estrategia preventiva para los episodios depresivos durante el embarazo y el parto, que sea dirigida, barata, a corto plazo y fácil de implementar. Dicho trabajo promete afectar positivamente la salud mental de las mujeres, sus familias y, lo que es más importante, si tiene éxito, también puede mejorar los resultados a largo plazo de la salud física y mental del bebé.