Essai sur la santé mentale maternelle (MAMA)

Le trouble dépressif majeur touche deux fois plus de femmes que d'hommes. Les femmes courent un risque accru de dépression dans les phases de la vie, où le milieu des hormones stéroïdes sexuelles endogènes change; comme à la puberté, de la fin de la grossesse au post-partum et pendant la transition ménopausique. Cela comprend un sous-type de TDM, la dépression périnatale (PND) qui affecte 10 à 15 % des mères après l'accouchement et a un taux de récidive de 40 % lors des grossesses suivantes. La PND est un trouble invalidant qui affecte toute la famille, y compris le développement et la santé future du nourrisson.

Les mécanismes sous-jacents de risque et de résilience dans le TDM sont loin d'être clairs, par conséquent, les stratégies de traitement actuelles sont sous-optimales. Les femmes qui développent une PND pourraient être particulièrement sensibles aux changements rapides et importants du milieu des hormones stéroïdiennes sexuelles, observés lors de la transition de niveaux élevés d'hormones stéroïdiennes sexuelles, en particulier d'œstradiol, pendant la grossesse à de faibles niveaux dans la phase de sevrage hormonal post-partum. Ainsi, la PND a très probablement une physiopathologie distincte, ce qui peut offrir une opportunité unique de protéger la santé mentale par une prévention ciblée à court terme dans la période post-partum immédiate.

Curieusement, des données humaines récentes ont fourni des preuves directes que la manipulation des hormones sexuelles provoque des symptômes dépressifs subcliniques chez environ 12 % des volontaires sains. Le phénomène était lié à des modifications de l'estradiol, induites par la manipulation pharmacologique avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines. L'estradiol affecte des domaines critiques et des régions cérébrales clés connues pour être dysfonctionnelles chez les femmes atteintes d'un trouble dépressif majeur. La sensibilité à l'œstradiol prédispose à la PND, ce qui peut être démontré au niveau de la transcription génique dans les cohortes cliniques, et est également directement soutenu par les résultats de recherches récentes. Ces marqueurs périphériques de la sensibilité à l'estradiol peuvent s'avérer utiles pour identifier les personnes à risque excessif de PND, également lors de leur première grossesse, et peuvent ainsi aider à orienter les efforts de prévention vers les femmes qui peuvent en bénéficier le plus.

L'estradiol transdermique apparaît comme une option de traitement préventif prometteuse pour l'apparition post-partum de la PND soutenue par des recherches épidémiologiques, précliniques et cliniques, une réponse robuste et rapide à l'estradiol dans certains essais pilotes de dépression post-partum (DPP) avec peu d'effets secondaires et un passage minimal du lait maternel vers le nourrisson. En outre, l'estradiol transdermique semble être efficace pour prévenir les symptômes dépressifs cliniquement significatifs chez les femmes en périménopause, qui constituent un autre groupe de femmes en phase de transition hormonale.

Auparavant, un essai contrôlé randomisé en double aveugle (ECR) a montré l'effet du traitement par l'estradiol transdermique sur le PND manifeste. Un ECR pilote récent avec l'estradiol transdermique comme traitement candidat pour la dépression post-partum n'a pas atteint son résultat principal, mais a notamment réduit les symptômes dépressifs post-partum par rapport au placebo.

Plutôt que de traiter les épisodes dépressifs manifestes du post-partum, les chercheurs proposent ici une approche différente : cibler, et potentiellement prévenir, les mécanismes à risque précoces dans les trois premières semaines post-partum, et orienter cette stratégie préventive vers les femmes à haut risque. Ce moment post-partum immédiat et précoce correspond à la période de risque maximal et couvre le pic de déclin hormonal post-partum.

Cet essai vise 1) à évaluer l'effet préventif du traitement transdermique à l'estradiol dans le post-partum immédiat sur les épisodes dépressifs dans un sous-groupe de femmes à haut risque de dépression périnatale avec apparition post-partum, et 2) à déterminer si un ensemble de transcriptions de gènes biomarqueurs peut identifier ce sous-groupe et constituent ainsi la base d'une future prévention ou d'un traitement personnalisé.

Méthodes L'essai sur la santé mentale maternelle (MAMA) est conçu comme un essai de supériorité à double insu, randomisé 1:1 et contrôlé par placebo impliquant des maternités dans trois hôpitaux universitaires de la région de la capitale du Danemark.

Les femmes enceintes célibataires au troisième trimestre ayant des antécédents de dépression périnatale (apparition avant six mois après l'accouchement) et âgées de 18 à 45 ans peuvent participer.

L'éligibilité des femmes sera évaluée par la sage-femme ou l'obstétricien lors des soins prénatals à la clinique externe. Les participants éligibles qui consentent verbalement à recevoir plus d'informations sur l'essai seront ensuite contactés par téléphone. Un consentement éclairé écrit est obtenu avant l'inclusion dans l'essai MAMA.

La randomisation sera effectuée par la pharmacie de la région de la capitale. Les participants à l'essai, les prestataires de soins cliniques, les assistants de recherche, les enquêteurs, les évaluateurs des résultats et les analystes de données seront tous aveuglés à l'attribution.

Les enquêteurs ont calculé qu'un échantillon de 2*88 cas complets fournirait à l'essai une puissance de 80 % (à un niveau alpha bilatéral de 0,05) pour détecter une réduction de 50 % de la dépression post-partum. Ainsi, avec un numéro d'étude de 2*110, le design est considéré comme solide et peut tolérer 22% d'abandons.

L'analyse statistique primaire sera effectuée sur la base du principe de l'intention de traiter. Les enquêteurs compareront les données sur le résultat principal des deux groupes pour la supériorité de l'estradiol sur le placebo avec le test du chi carré de Pearson.

Les résultats secondaires avec une distribution continue seront comparés entre les groupes par rapport à la moyenne (test t de Student) si la distribution est unimodale et symétrique, ou à la médiane si la distribution est unimodale mais asymétrique, ou sinon aux rangs des observations (test de Mann-Whitney). Un test sur la différence des proportions sera utilisé pour les résultats secondaires binaires et un test du chi carré de Pearson sera utilisé pour les données catégorielles.

En tant qu'analyse de sensibilité, nous utiliserons une approche de variable instrumentale pour estimer l'effet causal du traitement en utilisant la randomisation comme instrument.

Considérations éthiques L'administration à court terme d'estradiol par voie transdermique ne devrait pas entraîner d'effets secondaires inacceptables ou intolérables, perturber l'allaitement ou être transmise au nourrisson à des doses pouvant présenter un risque pour le nourrisson. Si des effets indésirables inattendus pour la mère ou le nourrisson surviennent ou sont suspectés, le traitement sera interrompu immédiatement. Lors du retrait du patch, les concentrations sériques d'estradiol reviennent aux niveaux de base dans les 24 heures. Les participants qui développent des niveaux de détresse mentale ou des symptômes dépressifs qui approchent des seuils cliniques seront orientés vers des soins psychiatriques pertinents et opportuns par un clinicien qualifié. Toutes les données personnelles potentiellement sensibles seront anonymisées. Le procès respectera étroitement la déclaration d'Helsinki.

Perspective Il est urgent de développer une stratégie de prévention des épisodes dépressifs pendant la grossesse et l'accouchement, ciblée, peu coûteuse, de courte durée et facile à mettre en œuvre. Un tel travail promet d'affecter positivement la santé mentale des femmes et de leurs familles et, surtout, s'il réussit, il peut également améliorer les résultats à long terme de la santé physique et mentale du nourrisson.