Prova di salute mentale materna (MAMA)

Il disturbo depressivo maggiore colpisce il doppio delle donne rispetto agli uomini. Le donne sono a maggior rischio di depressione nelle fasi della vita, in cui l'ambiente endogeno degli ormoni steroidei sessuali cambia; come nella pubertà, durante la tarda gravidanza fino al postpartum e durante la transizione menopausale. Ciò include un sottotipo di MDD, la depressione perinatale (PND) che colpisce il 10-15% delle madri dopo il parto e ha un tasso di recidiva del 40% nelle gravidanze successive. La PND è un disturbo invalidante che colpisce l'intera famiglia, compreso lo sviluppo e la futura salute del neonato.

I meccanismi sottostanti di rischio e resilienza nella MDD sono tutt'altro che chiari, di conseguenza, le attuali strategie di trattamento non sono ottimali. Le donne che sviluppano PND potrebbero essere particolarmente sensibili ai rapidi e ampi cambiamenti nell'ambiente degli ormoni steroidei sessuali, osservati nella transizione da alti livelli di ormoni steroidei sessuali, in particolare estradiolo, in gravidanza a bassi livelli nella fase di astinenza ormonale dopo il parto. Pertanto, è molto probabile che la PND abbia una fisiopatologia distinta, che può fornire un'opportunità unica per proteggere la salute mentale mediante una prevenzione mirata a breve termine nell'immediato periodo postpartum.

Curiosamente, recenti dati sull'uomo hanno fornito prove dirette della manipolazione degli ormoni sessuali per provocare sintomi depressivi subclinici in circa il 12% dei volontari sani. Il fenomeno era legato ai cambiamenti dell'estradiolo, indotti dalla manipolazione farmacologica con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. L'estradiolo colpisce i domini critici e le regioni chiave del cervello note per essere disfunzionali nelle donne con disturbo depressivo maggiore. La sensibilità all'estradiolo predispone alla PND, che può essere dimostrata a livello di trascrizione genica in coorti cliniche ed è anche supportata direttamente da recenti risultati di ricerca. Tali marcatori periferici della sensibilità all'estradiolo possono rivelarsi utili nell'identificare individui a rischio eccessivo di PND, anche nella loro prima gravidanza, e quindi possono aiutare a dirigere gli sforzi preventivi per le donne che possono trarne i maggiori benefici.

L'estradiolo transdermico emerge come un'opzione terapeutica preventiva promettente per l'insorgenza postpartum di PND supportata da ricerche epidemiologiche, precliniche e cliniche, risposta robusta e rapida all'estradiolo in alcuni studi pilota sulla depressione postpartum (PPD) con pochi effetti collaterali e passaggio minimo di latte materno al infantile. Inoltre, l'estradiolo transdermico sembra essere efficace nella prevenzione dei sintomi depressivi clinicamente significativi tra le donne in perimenopausa, che è un altro gruppo di donne in fase di transizione ormonale.

In precedenza, uno studio randomizzato controllato (RCT) in doppio cieco mostrava l'effetto del trattamento con estradiolo transdermico sulla PND manifesta. Un recente RCT pilota con estradiolo transdermico come trattamento candidato per la depressione postpartum non è riuscito a raggiungere il suo risultato primario, ma in particolare ha ridotto i sintomi depressivi postpartum rispetto al placebo.

Piuttosto che trattare gli episodi depressivi manifesti dopo il parto, i ricercatori qui propongono un approccio diverso: mirare, e potenzialmente prevenire, i meccanismi di rischio precoce nelle prime tre settimane dopo il parto e indirizzare questa strategia preventiva verso le donne ad alto rischio. Questa tempistica postpartum immediata e precoce corrisponde al periodo di picco del rischio e copre il picco del declino ormonale postpartum.

Questo studio si propone di 1) valutare l'effetto preventivo del trattamento con estradiolo transdermico nell'immediato postpartum sugli episodi depressivi in ​​un sottogruppo di donne ad alto rischio di depressione perinatale con esordio postpartum, e 2) determinare se un set di trascrizioni geniche di biomarcatori può identificare questo sottogruppo e quindi costituire la base per la futura prevenzione o trattamento personalizzato.

Metodi Lo studio sulla salute mentale materna (MAMA) è concepito come uno studio di superiorità in doppio cieco, randomizzato 1:1, controllato con placebo che coinvolge i reparti di maternità di tre ospedali universitari nella regione della capitale della Danimarca.

Possono partecipare le donne in gravidanza singola nel terzo trimestre con una precedente storia di depressione perinatale (esordio prima di sei mesi dopo il parto) e di età compresa tra 18 e 45 anni.

Le donne saranno valutate per l'idoneità dall'ostetrica o dall'ostetrica quando frequentano le cure prenatali presso la clinica ambulatoriale. I partecipanti idonei che acconsentono verbalmente a ricevere maggiori informazioni sulla sperimentazione saranno successivamente contattati telefonicamente. Il consenso informato scritto è ottenuto prima dell'inclusione nello studio MAMA.

La randomizzazione sarà condotta dalla farmacia della regione della capitale. I partecipanti alla sperimentazione, i fornitori di cure cliniche, gli assistenti di ricerca, i ricercatori, i valutatori dei risultati e gli analisti dei dati saranno tutti all'oscuro dell'assegnazione.

I ricercatori hanno calcolato che un campione di 2*88 casi completi avrebbe fornito allo studio una potenza dell'80% (a un livello alfa bilaterale di 0,05) per rilevare una riduzione della depressione postpartum del 50%. Pertanto, con un numero di studio di 2*110, il progetto è considerato solido e può tollerare il 22% di abbandoni.

L'analisi statistica primaria sarà eseguita sulla base del principio di intenzione di trattare. I ricercatori confronteranno i dati sull'esito primario per i due gruppi per la superiorità dell'estradiolo rispetto al placebo con il test del chi quadrato di Pearson.

Gli esiti secondari con una distribuzione continua saranno confrontati tra i gruppi rispetto alla media (test t di Student) se la distribuzione è unimodale e simmetrica, o alla mediana se la distribuzione è unimodale ma asimmetrica, o altrimenti ai ranghi delle osservazioni (test di Mann-Whitney). Verrà utilizzato un test sulla differenza di proporzioni per i risultati binari secondari e un test del chi quadrato di Pearson verrà utilizzato per i dati categorici.

Come analisi di sensibilità, utilizzeremo un approccio variabile strumentale per stimare l'effetto causale del trattamento utilizzando la randomizzazione come strumento.

Considerazioni etiche Non si prevede che la somministrazione a breve termine di estradiolo per via transdermica provochi effetti collaterali inaccettabili o intollerabili, interrompa l'allattamento al seno o passi al neonato in qualsiasi dosaggio che possa rappresentare un rischio per il neonato. Se si verificano o si sospettano effetti collaterali imprevisti per la madre o il bambino, il trattamento verrà interrotto immediatamente. Quando si rimuove il cerotto, le concentrazioni sieriche di estradiolo tornano ai livelli basali entro 24 ore. I partecipanti che sviluppano livelli di disagio mentale o sintomi depressivi che si avvicinano alle soglie cliniche verranno indirizzati a cure psichiatriche pertinenti e tempestive da parte di un medico qualificato. Tutti i dati personali potenzialmente sensibili saranno resi anonimi. Il processo aderirà strettamente alla dichiarazione di Helsinki.

Prospettiva È urgente sviluppare una strategia preventiva per gli episodi depressivi durante la gravidanza e il parto, che sia mirata, economica, di breve durata e di facile attuazione. Tale lavoro promette di influenzare positivamente la salute mentale delle donne, le loro famiglie e, soprattutto, se avrà successo, potrebbe anche migliorare i risultati a lungo termine della salute fisica e mentale del bambino.