Tafenokiinin annoksen optimointi Kaakkois-Aasiassa (SEADOT)

Opintojen suunnittelu

Yhteensä 600 osallistujaa otetaan mukaan ja satunnaistetaan yhteen kolmesta haarasta: pieni mg/kg kerta-annos tafenokiinia (5 mg/kg); keskimääräinen mg/kg kerta-annos tafenokiinia (9 mg/kg); ja suuri mg/kg-annos tafenokiinia (12,5 mg/kg). Tablettipakkauksesta johtuen annokset ovat painoriippuvaisia ​​ja yhtä suuria kuin 200, 300, 400 tai 600 mg kerta-annoksena tutkimuksen hoitoryhmien kuvauksessa). Kussakin haarassa on 200 osallistujaa (noin 120 osallistujaa maata kohti). Käytetty skitsontisidinen aine määräytyy skitsontisidisen hoidon kuvauksen tutkimuspaikan mukaan). Tafenokiinia annetaan samanaikaisesti skitsontisidisen aineen kanssa ilmoittautumispäivänä. Osallistujaa seurataan päivittäin, kunnes malarianäyte on negatiivinen aseksuaalisten loisten suhteen tai kunnes skitsontisidinen hoito on suoritettu loppuun sen mukaan, kumpi tapahtuu viimeksi. Seuranta jatkuu päivinä 7, 14, 21 ja 28 ja sitten joka kuukausi kuuteen 6 saakka. Osallistujia neuvotaan seuraamaan käyntien välillä, jos he voivat huonosti. Tämä on avoin satunnaistettu tutkimus, eikä osallistujia eikä kliinisen tutkimuksen henkilökuntaa sokkouteta hoidon jakamisesta.

Rekrytointi

Potentiaaliset osallistujat rekrytoidaan avohoidosta seuraaviin kohteisiin:

• Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit (MORU), Kambodža
• Lao Oxford Mahosot Hospital Wellcome Trust Research Unit (LOMWRU), Lao PDR
• Myanmar Oxford Clinical Research Unit (MOCRU), Myanmar
• Mahidol Vivax -tutkimusyksikkö (MVRU), Thaimaa
• Shoklo Malaria Research Unit (SMRU), Thaimaa
• Oxfordin yliopiston kliininen tutkimusyksikkö (OUCRU), Vietnam

Esittely ja ilmoittautuminen

Potilailta, joilla on kuumetta tai kuumetta ja joilla on aseksuaalinen P. vivax -parasitemia mikroskopialla, pyydetään tietoinen suostumus. Kun kirjallinen tietoinen suostumus on annettu, tutkimushenkilöstö, joka on koulutettu flebotomiaan, ottaa noin 7,19 ml verta. Sairaushistoria, osallistujan paino, elintoiminnot ja fyysinen tutkimus, hoitopisteen hemoglobiini, kvantitatiivinen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasitesti ja virtsan raskaustesti tehdään sen määrittämiseksi, voidaanko vapaaehtoista ottaa mukaan.

Satunnaistaminen

Satunnaistaminen tehdään peräkkäin numeroiduilla suljetuilla kirjekuorilla. Satunnaistetut ryhmät ovat alhainen (5 mg/kg), keskimääräinen (9 mg/kg) tai suuri (12,5 mg/kg) kerta-annos tafenokiinia. Annokset esitetään protokollan annostustaulukossa.

Varsinaista kontrolliryhmää ei ole (eli primakiinilla, nykyisellä hoitostandardilla), koska tutkimus on suunniteltu arvioimaan tafenokiiniannoksen (lääkealtistus) suhdetta terapeuttiseen vasteeseen (P. vivaxin uusiutuminen 6 kuukauden sisällä).

Lääkehallinnon suora tarkkailu

Täydellisen määrättyjen lääkehoito-ohjelmien noudattamisen varmistamiseksi tutkimushenkilöstö tarkkailee suoraan kaikkea lääkkeen antamista. Tutkimushenkilöstö antaa osallistujalle sopivan lääkkeen annostuksen kyseiselle päivälle ja tarkkailee lääkkeen ottamista.

Seuraavat toimenpiteet on suoritettava jokaista lääkkeen annon suoraa tarkkailua varten ensimmäisen annostelun jälkeen:

• Kirjaa muistiin osallistujan raportoimat tai tutkimushenkilöstön havaitsemat haittatapahtumat
• Tallenna elintärkeät merkit
• Kirjaa ylös tutkimuslääkkeen antamisen päivämäärä ja kellonaika

Tutkimushenkilöstö tarkistaa kaikki saatavilla olevat laboratoriolöydökset ennen lääkkeen antamista. Tutkija määrittää, vaatiiko jokin haittatapahtuma tutkimuslääkityksen keskeyttämisen tai johtaako siihen, että tutkimusmenettelyjä ei voida jatkaa.

Seurantakäynnit

Osallistujia seurataan päivittäin, kunnes malarianäyte on kerran negatiivinen tai kun skitsontisidinen hoito on suoritettu sen mukaan, kumpi on myöhemmin. Seuranta jatkuu päivinä 7, 14, 21 ja 28, sitten kuukausina 2, 3, 4, 5 ja 6 (yhteensä 12 käyntiä loisten poistumisajasta riippuen).

Päivittäisten käyntien tulee tapahtua täsmälleen sovittuna päivänä. Vierailuikkunat käyntipäiville 7, 14 ja 21 ovat +/- 3 päivää, päivälle 28 käynti + 2 viikkoa/- 3 päivää ja kuukausille 2, 3, 4, 5 ja 6 käyntiä ovat +/ - 2 viikkoa.

Seuraavat toimenpiteet on suoritettava jokaisella käynnillä:

• Lääkityshistoria ja samanaikainen lääkkeiden käyttö
• Kirjaa muistiin osallistujan raportoimat tai tutkimushenkilöstön havaitsemat haittatapahtumat
• Kirjaa muistiin tärkeät merkit ja fyysinen tarkastus
• Kerää verinäytteitä laboratoriotutkimuksia varten
• Tarkista kaikki saatavilla olevat laboratoriotulokset

Tutkimuksesta poistuttaessa 6. kuukaudella jokainen osallistuja, jolla on jatkuvia, ratkaisemattomia haittatapahtumia, ohjataan hoitamaan asianmukaista kliinistä seurantaa avohoitoosastolle. Jos osallistujalla on P. vivaxin uusiutuminen, häntä käsitellään satunnaistusryhmän mukaisesti ja tutkimustoiminnot (verinäytteenotto ja seuranta) aloitetaan uudelleen jaksossa 2, päivänä 0. Tutkimuksen kokonaiskesto pysyy samana. Tämä tarkoittaa, että tutkimuksen päättymispäivä on 6 kuukautta ilmoittautumispäivästä kaikille osallistujille riippumatta P. vivax -jaksojen lukumäärästä.

Jääneet vierailut

Jos ei saavu paikalle sovitulle opintokäynnille, tutkimushenkilöstö (tai yhteisön osallistuja) soittaa osallistujalle, jos osallistujalla on puhelin. Opintohenkilöstö (tai yhteisötoiminta) voi vierailla osallistujan kotona muistuttamaan osallistujaa opintovierailusta. Tehdään parhaalla mahdollisella tavalla kokeen täydellinen seuranta, mukaan lukien osallistujien rutiinikoulutus seuranta-aikatauluissa. Osallistujat, jotka eivät suorita suunniteltua käyntiä käyntiikkunassa, käynti kirjataan "jääneeksi" ja seuranta jatkuu.

Osallistujan peruuttaminen tai irtisanominen

Jokaisella osallistujalla on oikeus peruuttaa suostumuksensa opiskeluun milloin tahansa. Lisäksi tutkija voi keskeyttää osallistujan tutkimuksesta milloin tahansa, jos hän katsoo sen tarpeelliseksi jostain syystä, mukaan lukien:

• Kelpaamattomuus (joko syntyi tutkimuksen aikana tai jälkikäteen, joka on jätetty huomiotta seulonnassa)
• Merkittävä hoito-ohjelman tai tutkimusvaatimusten noudattamatta jättäminen
• Haittava tapahtuma, joka edellyttää tutkimuslääkityksen keskeyttämistä tai johtaa siihen, että tutkimusmenettelyjä ei voida jatkaa

Peruuttamisen syy kirjataan tapausraporttilomakkeeseen (CRF). Jos osallistuja lopetetaan haittatapahtuman vuoksi, tutkija järjestää seurantakäyntejä tai puhelinsoittoja, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai tasaantunut. Osallistujia, jotka on peruutettu tai keskeytetty tutkimuksesta, ei korvata.

Otoskoko

Kokeen hypoteesi on, että radikaali parantava teho määräytyy kokonaislääkkeen altistumisen perusteella, joka on likimääräinen kokoveren tafenokiinin pitoisuus-aikakäyrän alla olevalla kokonaisalalla. Tässä tutkimuksessa pyritään karakterisoimaan kerta-annoksen tafenokiinin annos-tehosuhdetta satunnaisttamalla potilaat saamaan tavoiteannoksia, jotka ovat lähellä 5, 9 ja 12,5 mg/kg (vastaten suunnilleen aiemmin testattuja Kaakkois-Aasian aikuisten annoksia 300, 450 tai 600). mg, saatavilla olevien tablettikokojen rajoittama). Kliinisesti merkityksellinen ensisijainen tehon päätetapahtuma (joka kerta-annoksella on yhtä suuri kuin tehokkuus) on mikroskoopilla havaittavan toistuvan vivax-malarian esiintyminen hoidon jälkeen. Tutkijat ovat käyttäneet tutkimuspaikoista saatuja aikaisempia tietoja infektiomääristä, P. vivaxin uusiutumisen määrästä ja julkaistusta tafenokiinipopulaation farmakokinetiikasta mallia rakentaakseen simulaatiomallin, joka mahdollistaa altistumis-vastekäyrän karakterisoimiseen tarvittavan näytekoon likimääräisen määrittämisen. tafenokiinin hypnotsoisidiseen vaikutukseen. Tafenokiinin populaatiofarmakokineettistä mallia käytettiin käyrän alla olevien altistusarvojen luomiseen satunnaistettujen annosten ja simuloitujen potilaiden painojen funktiona. Lisäksi tutkijat käyttivät arvioita 2. vaiheen tutkimuksista käyrän alla olevasta pinta-alasta - hypnotsoisidinen tehokkuussuhde (farmakodynaaminen malli) luodakseen uskottavia arvioita annos-vaste-käyrältä. Tuloksena saatu farmakokineettis-farmakodynaaminen simulaatiomalli, joka oli mukautettu Kaakkois-Aasiaan (jossa tarvitaan suurempia annoksia 8-aminokinoliinihoitoa) ja ottaa huomioon eri paikkojen välisen vaihtelun, arvioi, että 200 potilasta käsissä (noin 120 maata kohti) tarvittiin 90 %:n saamiseksi. kyky karakterisoida annos-vaste-suhdetta (kuva 7). Harva farmakokineettinen näytteenotto, jossa on 4 verinäytettä ensimmäisellä viikolla ja lisänäytteitä 14. ja 28. päivänä, mahdollistaa yksittäisen potilaan alueen käyrän arvojen määrittämisen ja populaation annos-tehokkuuskäyrän tarkan karakterisoinnin.

TIETOJEN KÄSITTELY JA TIEDONPITO

Tiedonkeruu Kaikki tutkimustiedot tallennetaan vakiopaperille tapausraporttilomakkeille (CRF). Tiedot syötetään suojattuun tietokantaan vakiotoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Tutkimuskohtaisessa tiedonhallintasuunnitelmassa määritellään yksityiskohtaisesti menettelyt tutkimustietojen keräämiseksi, kuroimiseksi ja tallentamiseksi.

Lähdeasiakirjat ovat alkuperäisiä asiakirjoja, tietoja ja tietueita, joista saadaan osallistujien CRF-tiedot. Näitä ovat muun muassa sairaalatiedot (joista sairaushistoria ja aikaisempi ja samanaikainen lääkitys voidaan tehdä CRF:ksi), kliiniset kaaviot, laboratorio, kirjeenvaihto, lokikirjat ja CRF:t. Useimpien muuttujien osalta CRF:tä pidetään lähdeasiakirjana.

Kaikki asiakirjat säilytetään turvallisesti luottamuksellisissa olosuhteissa. Kaikissa tutkimuskohtaisissa asiakirjoissa, lukuun ottamatta allekirjoitettua suostumusta ja seulontapäiväkirjaa, osallistujaan viitataan tutkimukseen osallistujan numerolla/koodilla, ei nimellä.

Tietojen käyttö

Osallistujat tunnistetaan tutkimustietokannassa olevasta tutkimustunnusnumerosta. Nimeä ja muita tunnistetietoja EI sisällytetä mihinkään tutkimustietokantaan. Tietokanta, joka yhdistää vapaaehtoisen kliinisen tunnusnumeron (esim. sairaalan numero) tutkimuksen tunnistenumeroon säilyvät yksittäisissä tutkimuspaikoissa, eikä tietojen analysointiryhmällä ole pääsyä näihin tietoihin. Kaikki tietueet pidetään lukittuna ja kaikki tietokannat suojataan salasanalla siten, että klinikan henkilökunnalla ja tutkimushenkilöstöllä on pääsy omiin tietokantoihinsa.

Sponsorin, isäntälaitosten ja sääntelyviranomaisten valtuutetuille edustajille myönnetään suora pääsy kokeisiin liittyvän seurannan, auditoinnit ja tarkastukset mahdollistamiseksi.

Tietovarasto

Jokainen tutkimuspaikka ylläpitää ja säilyttää turvallisesti täydellisiä, tarkkoja ja ajantasaisia ​​tutkimustietueita koko tutkimuksen ajan. Oxfordin yliopiston politiikan mukaisesti tutkimustietoja ja tietueita tulee säilyttää viisi vuotta aikuisten osalta ja lasten osalta, kunnes nuorin tutkimukseen osallistuva lapsi täyttää 21 vuotta, tai paikallisen/maan sisäisen asetuksen mukaisesti. Sovellettavia tietueita ovat lähdeasiakirjat, sivuston rekisteröintiasiakirjat ja raportit, tietoon perustuvat suostumuslomakkeet ja merkinnät kaikista osallistujien kanssa olleista yhteydenotoista.

Tietojen jakaminen

Tietokantaan tallennetut osallistujan tiedot ja verianalyysitulokset voidaan jakaa MORU-tiedonjakokäytännössä määriteltyjen ehtojen mukaisesti tai muiden tutkijoiden käyttöön jatkossa. Kaikki henkilötiedot anonymisoidaan, jotta ketään henkilöä ei voida tunnistaa heidän hoitotietueistaan.

Laadunvalvonta ja laadunvarmistus

Tutkimus suoritetaan nykyisen hyväksytyn protokollan, kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) hyvän kliinisen käytännön (GCP), asiaankuuluvien määräysten, vakiotoimintamenettelyjen ja yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti. Clinical Trials Support Group (CTSG) MORUssa huolehtii tutkimusten valvonnasta, laadunhallinnasta ja tutkimusten seurannasta.

Tilastollinen analyysi

Osallistujien perusominaisuuksia verrataan eri tutkimusryhmien välillä käyttämällä tavallisia kuvaavia tilastoja. Mikroskoopin primaarisen ja sekundaarisen päätetapahtuman arvioimiseksi ja submikroskooppisen P. vivaxin uusiutumisen arvioimiseksi käytetään logistista regressiota P. vivax -infektion määrien vertaamiseksi tutkimusryhmien välillä ja sen määrittämiseksi, ovatko ikä tai muut demografiset tekijät, mg/kg tafenokiiniannos , tafenokiinin käyrän alla oleva pinta-ala tai CYP2D6-status ennustavat uusiutumista. Logistista regressiota käytetään myös samanaikaiseen lääkitykseen, lääkealtistukseen ja CYP2D6-tilaan liittyvien maha-suolikanavan haittavaikutusten analysoimiseen. Methemoglobiinitasot ja yhteys tafenokiinin käyrän alla olevaan pinta-alaan analysoidaan käyttämällä lineaarista regressiota. Tafenokiinin arvioitu käyrän alla oleva pinta-alamalli perustuu aikaisempaan primakiinin farmakokineettis-farmakodynaamiseen analyysiin, jossa käytetään epälineaarista sekavaikutusmallinnusta.