Dosisoptimierung von Tafenoquin in Südostasien (SEADOT)

Studiendesign

Insgesamt 600 Teilnehmer werden aufgenommen und randomisiert einem von drei Armen zugeteilt: Einzeldosis Tafenoquin mit niedrigem mg/kg (5 mg/kg); mittlere mg/kg Einzeldosis Tafenoquin (9 mg/kg); und Tafenoquin in hoher mg/kg-Dosis (12,5 mg/kg). Aufgrund der Tablettenverpackung sind die Dosen gewichtsabhängig und entsprechen 200, 300, 400 oder 600 mg als Einzeldosis für die Beschreibung der Studienbehandlungsarme). Jeder Arm wird 200 Teilnehmer haben (~120 Teilnehmer pro Land). Das verwendete Schizontizid wird vom Studienzentrum zur Beschreibung der Schizontizidbehandlung bestimmt). Tafenoquin wird am Tag der Einschreibung zusammen mit dem schizontiziden Wirkstoff verabreicht. Der Teilnehmer wird täglich beobachtet, bis der Malaria-Abstrich negativ auf asexuelle Parasiten ist oder bis die schizontötende Behandlung abgeschlossen ist, je nachdem, was zuletzt eintritt. Die Nachsorge wird an Tag 7, 14, 21 und 28 fortgesetzt, dann jeden Monat bis Monat 6. Die Teilnehmer werden angewiesen, zwischen den Besuchen nachzufassen, wenn sie sich unwohl fühlen. Dies ist eine randomisierte Open-Label-Studie, und weder die Teilnehmer noch das Personal der klinischen Studie werden bezüglich der Behandlungszuteilung verblindet.

Rekrutierung

Potenzielle Teilnehmer werden aus dem ambulanten Bereich an folgenden Standorten rekrutiert:

• Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit (MORU), Kambodscha
• Lao Oxford Mahosot Hospital Wellcome Trust Research Unit (LOMWRU), Laos PDR
• Myanmar Oxford Clinical Research Unit (MOCRU), Myanmar
• Mahidol Vivax Research Unit (MVRU), Thailand
• Shoklo Malaria Research Unit (SMRU), Thailand
• Klinische Forschungseinheit der Universität Oxford (OUCRU), Vietnam

Screening und Anmeldung

Patienten mit Fieber oder Fieber in der Anamnese und asexueller P. vivax-Parasitämie durch Mikroskopie werden um eine Einverständniserklärung gebeten. Nach schriftlicher Einverständniserklärung entnimmt das in Phlebotomie geschulte Studienpersonal etwa 7,19 ml Blut. Anamnese, Gewicht der Teilnehmer, Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung, Hämoglobin am Behandlungsort, quantitative Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Tests und Urin-Schwangerschaftstests werden durchgeführt, um festzustellen, ob die Freiwillige eingeschrieben werden kann.

Randomisierung

Die Randomisierung erfolgt durch fortlaufend nummerierte versiegelte Umschläge. Die randomisierten Arme umfassen eine niedrige (5 mg/kg), mittlere (9 mg/kg) oder hohe (12,5 mg/kg) Tafenoquin-Einzeldosis. Die Dosierungen werden in einer Dosierungstabelle im Protokoll angegeben.

Es wird keinen Kontrollarm an sich geben (d. h. mit Primaquin, dem aktuellen Behandlungsstandard), da die Studie darauf ausgelegt ist, die Beziehung zwischen der Tafenoquin-Dosis (Arzneimittelexposition) und dem therapeutischen Ansprechen zu bewerten (P. vivax Rezidiv innerhalb von 6 Monaten).

Direkte Beobachtung der Arzneimittelverabreichung

Um die vollständige Einhaltung der vorgeschriebenen Arzneimittelregime sicherzustellen, wird die gesamte Arzneimittelverabreichung direkt vom Studienpersonal überwacht. Das Studienpersonal wird dem Teilnehmer die geeignete Dosierung des Medikaments für diesen Tag mitteilen und den Teilnehmer bei der Einnahme des Medikaments beobachten.

Die folgenden Verfahren sind bei jeder direkten Beobachtung der Arzneimittelverabreichung nach der ersten Verabreichung durchzuführen:

• Zeichnen Sie unerwünschte Ereignisse auf, wie sie vom Teilnehmer gemeldet oder vom Studienpersonal beobachtet wurden
• Lebenszeichen aufzeichnen
• Notieren Sie Datum und Uhrzeit der Verabreichung des Studienmedikaments

Das Studienpersonal überprüft alle verfügbaren Laborbefunde vor der Verabreichung des Arzneimittels. Der Prüfarzt wird feststellen, ob ein unerwünschtes Ereignis das Absetzen der Studienmedikation erfordert oder dazu führt, dass die Studienverfahren nicht mehr eingehalten werden können.

Folgebesuche

Die Teilnehmer werden täglich nachbeobachtet, bis der Malaria-Abstrich einmal negativ ist oder die Behandlung mit Schizontiziden abgeschlossen ist, je nachdem, was später eintritt. Die Nachsorge wird an den Tagen 7, 14, 21 und 28 fortgesetzt, dann in den Monaten 2, 3, 4, 5 und 6 (insgesamt 12 Besuche, abhängig von der Zeit der Parasitenbeseitigung).

Tägliche Besuche müssen genau am geplanten Tag stattfinden. Die Besuchsfenster für die Besuche am 7., 14. und 21. Tag betragen +/- 3 Tage, für den Besuch am 28. Tag + 2 Wochen/- 3 Tage und für die Besuche in den Monaten 2, 3, 4, 5 und 6 +/- 3 Tage. - 2 Wochen.

Die folgenden Verfahren sind bei jedem Besuch durchzuführen:

• Medikamentenanamnese und gleichzeitige Medikamenteneinnahme
• Zeichnen Sie unerwünschte Ereignisse auf, wie sie vom Teilnehmer gemeldet oder vom Studienpersonal beobachtet wurden
• Lebenszeichen und körperliche Untersuchung aufzeichnen
• Sammeln Sie Blutproben für Labortests
• Überprüfen Sie alle verfügbaren Laborergebnisse

Bei Studienende in Monat 6 wird jeder Teilnehmer mit anhaltenden, ungelösten unerwünschten Ereignissen zur angemessenen klinischen Nachsorge in die Ambulanz überwiesen. Wenn der Teilnehmer ein P. vivax-Rezidiv hat, wird er gemäß dem Randomisierungsarm behandelt und die Studienaktivitäten (Blutentnahme und Nachsorge) werden als Episode 2, Tag 0, neu gestartet. Die Gesamtstudiendauer bleibt gleich. Dies bedeutet, dass das Abschlussdatum der Studie 6 Monate ab dem Datum der Einschreibung für alle Teilnehmer beträgt, unabhängig von der Anzahl der P. vivax-Episoden.

Verpasste Besuche

Im Falle eines Nichterscheinens in der Klinik für einen geplanten Studienbesuch wird das Studienpersonal (oder das Engagement der Gemeinschaft) den Teilnehmer anrufen, wenn der Teilnehmer ein Telefon hat. Studienpersonal (oder Gemeindeengagement) kann das Haus des Teilnehmers besuchen, um den Teilnehmer an den Studienbesuch zu erinnern. Es werden größtmögliche Anstrengungen unternommen, um eine vollständige Nachsorge in der Studie sicherzustellen, einschließlich routinemäßiger Schulungen für die Teilnehmer zu Nachsorgeplänen. Für Teilnehmer, die einen geplanten Besuch nicht innerhalb des Besuchsfensters abschließen, wird dieser Besuch als „verpasst“ dokumentiert und die Nachverfolgung wird fortgesetzt.

Austritt oder Kündigung des Teilnehmers

Jeder Teilnehmer hat das Recht, sein Einverständnis zur Studie jederzeit zu widerrufen. Darüber hinaus kann der Prüfarzt einen Teilnehmer jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn der Prüfarzt dies aus irgendeinem Grund für erforderlich hält, einschließlich:

• Ausschluss (entweder während der Studie oder retrospektiv beim Screening übersehen)
• Signifikante Nichteinhaltung des Behandlungsschemas oder der Studienanforderungen
• Ein unerwünschtes Ereignis, das das Absetzen der Studienmedikation erfordert oder dazu führt, dass die Studienverfahren nicht mehr eingehalten werden können

Der Grund für den Widerruf wird im Fallberichtsformular (CRF) festgehalten. Wenn der Teilnehmer aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zurückgezogen wird, arrangiert der Prüfarzt Nachsorgeuntersuchungen oder Telefonanrufe, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen oder stabilisiert ist. Teilnehmer, die von der Studie zurückgezogen oder beendet wurden, werden nicht ersetzt.

Probengröße

Die Versuchshypothese ist, dass die radikale heilende Wirksamkeit durch die gesamte Arzneimittelexposition bestimmt wird, angenähert durch die Gesamtfläche unter der Tafenoquin-Konzentrations-Zeit-Kurve im Vollblut. Diese Studie zielt darauf ab, die Dosis-Wirksamkeits-Beziehung von Einzeldosis Tafenoquin zu charakterisieren, indem Patienten randomisiert Zieldosen nahe 5, 9 und 12,5 mg/kg erhalten (was ungefähr den zuvor getesteten südostasiatischen Erwachsenendosen von 300, 450 oder 600 entspricht mg, eingeschränkt durch verfügbare Tablettengrößen). Der klinisch relevante primäre Wirksamkeitsendpunkt (der bei einem Einzeldosisschema gleich der Wirksamkeit ist) ist das Auftreten einer mikroskopisch nachweisbaren rezidivierenden Vivax-Malaria nach der Behandlung. Die Forscher haben frühere Daten aus den Studienzentren zu Infektionsraten, P. vivax-Rückfallraten und ein veröffentlichtes Modell der Populationspharmakokinetik von Tafenoquin verwendet, um ein Simulationsmodell zu erstellen, das eine ungefähre Bestimmung der Probengröße ermöglicht, die zur Charakterisierung der Expositions-Wirkungs-Kurve erforderlich ist für die hypnozoitizide Wirkung von Tafenoquin. Das populationspharmakokinetische Modell von Tafenoquin wurde verwendet, um Expositionswerte für die Fläche unter der Kurve als Funktion der randomisierten Dosen und des simulierten Patientengewichts zu generieren. Darüber hinaus verwendeten die Forscher Schätzungen aus den Phase-2-Studien der Beziehung zwischen Fläche unter der Kurve und hypnozoitizider Wirksamkeit (pharmakodynamisches Modell), um plausible Schätzungen für die Dosis-Wirkungs-Kurve zu generieren. Das resultierende pharmakokinetisch-pharmakodynamische Simulationsmodell, angepasst an Südostasien (wo höhere Dosen einer 8-Aminochinolin-Behandlung erforderlich sind), unter Berücksichtigung der Variabilität zwischen den Standorten, schätzte, dass 200 Patienten pro Arm (ca. 120 pro Land) benötigt würden, um 90 % Fähigkeit, die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu charakterisieren (Abbildung 7). Sparsame pharmakokinetische Probenentnahmen mit 4 Blutproben in der ersten Woche und zusätzlichen Proben nach 14 und 28 Tagen ermöglichen die anschließende Bestimmung der Werte der Fläche unter der Kurve des einzelnen Patienten und eine genaue Charakterisierung der Dosis-Wirksamkeits-Kurve der Population.

DATENVERARBEITUNG UND AUFZEICHNUNGSFÜHRUNG

Datenerhebung Alle Studiendaten werden auf Standard-Fallberichtsformularen (CRFs) in Papierform aufgezeichnet. Die Daten werden gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) in eine sichere Datenbank eingegeben. Ein studienspezifischer Datenmanagementplan wird die Verfahren für die Erfassung, Pflege und Speicherung von Studiendaten detailliert beschreiben.

Quelldokumente sind Originaldokumente, Daten und Aufzeichnungen, aus denen die CRF-Daten der Teilnehmer stammen. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Krankenhausunterlagen (aus denen die Krankengeschichte und frühere und gleichzeitige Medikation im CRF zusammengefasst werden können), Krankenblätter, Labor, Korrespondenz, Logbücher und CRFs. Für die meisten Variablen wird das CRF als Quelldokument angesehen.

Alle Dokumente werden sicher und vertraulich aufbewahrt. Auf allen studienspezifischen Dokumenten, mit Ausnahme der unterschriebenen Einwilligung und des Screening-Logbuchs, wird der Teilnehmer mit der Nummer/dem Code des Studienteilnehmers und nicht mit seinem Namen genannt.

Datenzugriff

Die Teilnehmer werden durch eine Studienidentifikationsnummer in der Studiendatenbank identifiziert. Der Name und andere identifizierende Details werden NICHT in eine elektronische Datei mit Studiendaten aufgenommen. Die Datenbank, die die klinische Identifikationsnummer des Freiwilligen verknüpft (z. Krankenhausnummer) zur Studienidentifikationsnummer werden von den einzelnen Studienzentren aufbewahrt und das Datenanalyseteam hat keinen Zugriff auf diese Informationen. Alle Aufzeichnungen werden verschlossen gehalten und alle Datenbanken werden passwortgeschützt, so dass das Klinikpersonal und das Studienpersonal Zugriff auf ihre jeweiligen Datenbanken haben.

Direkter Zugang wird autorisierten Vertretern des Sponsors, der Gastinstitutionen und der Aufsichtsbehörden gewährt, um studienbezogene Überwachungen, Audits und Inspektionen zu ermöglichen.

Datenspeicher

Jeder Studienstandort führt und speichert während der gesamten Studie sichere, vollständige, genaue und aktuelle Studienaufzeichnungen. Gemäß der Richtlinie der University of Oxford sollten Forschungsdaten und Aufzeichnungen für Erwachsene fünf Jahre lang aufbewahrt werden, und für Kinder, bis das jüngste an der Studie teilnehmende Kind 21 Jahre alt wird, oder in Übereinstimmung mit den örtlichen/landesspezifischen Vorschriften. Zu den anwendbaren Aufzeichnungen gehören Quelldokumente, Registrierungsdokumente und -berichte vor Ort, Einverständniserklärungen und Aufzeichnungen aller Kontakte mit Teilnehmern.

Datenübertragung

Die in der Datenbank gespeicherten Daten und Ergebnisse von Blutanalysen der Teilnehmer können gemäß den in der MORU-Richtlinie zur gemeinsamen Nutzung von Daten definierten Bedingungen oder anderen Forschern zur zukünftigen Verwendung weitergegeben werden. Alle personenbezogenen Daten werden anonymisiert, sodass keine Personen aus ihren Behandlungsunterlagen identifiziert werden können.

Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung

Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem aktuell genehmigten Protokoll, der International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP), den einschlägigen Vorschriften, Standardarbeitsanweisungen und der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) durchgeführt. Die Clinical Trials Support Group (CTSG) am MORU übernimmt die Studienaufsicht, das Qualitätsmanagement und die Studienüberwachung.

Statistische Analyse

Die Charakteristika der Ausgangsteilnehmer werden über die Studienarme hinweg unter Verwendung von deskriptiven Standardstatistiken verglichen. Um die primären und sekundären Endpunkte der Mikroskopie bzw. des submikroskopischen Wiederauftretens von P. vivax zu bewerten, wird eine logistische Regression verwendet, um die Raten der P. vivax-Infektion zwischen den Studienarmen zu vergleichen und zu bestimmen, ob das Alter oder andere demografische Faktoren die Dosis von mg/kg Tafenoquin betragen , Tafenoquin-Fläche unter der Kurve oder der CYP2D6-Status sind prädiktiv für ein Wiederauftreten. Die logistische Regression wird auch verwendet, um das Vorhandensein von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt zu analysieren, die mit der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten, der Arzneimittelexposition und dem CYP2D6-Status verbunden sind. Die Methämoglobinspiegel und die Assoziation mit der Tafenoquin-Fläche unter der Kurve werden unter Verwendung einer linearen Regression analysiert. Das Modell der geschätzten Tafenoquin-Fläche unter der Kurve basiert auf früheren Arbeiten zur pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analyse von Primaquin unter Verwendung nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung.