Luutiheys ja verisuonten kalkkeutumien kehitys munuaisensiirron jälkeen

Luu- ja mineraalihäiriöt ovat yleisiä munuaisensiirtopotilailla, ja niihin liittyy korkea murtumariski, sydän- ja verisuoniperäinen kuolleisuus, mutta myös sairaalahoitojen lisääntyminen ja siten terveydenhuollon kustannusten lisääntyminen. Elinsiirron jälkeen ilmenevien luusairauksien patofysiologia syntyy monimutkaisesta vuorovaikutuksesta eri tekijöiden välillä. Näitä ovat sekä siirtoa edeltävät munuaisten osteodystrofiavauriot että itse munuaisensiirtoon liittyvä luukado. Tämä luun menetys johtuu useista syistä. Näiden luupoikkeavuuksien hallinta on monimutkaista päivittäisessä kliinisessä käytännössä, koska vain luubiopsia voi määrittää tarkasti esiintyvän poikkeavuuden tyypin, ja tämä tutkimus tehdään harvoin sen invasiivisen luonteen vuoksi. Luupoikkeavuuksien kehittymisen ja verisuonten kalkkeutumien esiintymisen tai jopa etenemisen välinen yhteys on edelleen hyvin huonosti ymmärretty. Tämä yhteys on kuitenkin perustavanlaatuinen, koska verisuonten kalkkeutumat voivat selittää näiden potilaiden lisääntyneen kardiovaskulaarisen kuolleisuuden riskin. Luun poikkeavuuksien ymmärtäminen ja diagnosointi varhaisessa, mieluiten ei-invasiivisella tavalla, voisi auttaa estämään luun ja verisuonten hajoamista, jota usein havaitaan munuaisensiirron jälkeen.

Huolimatta viime vuosien merkittävästä parantumisesta, munuaisensiirtopotilaiden kuolleisuus ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät sairaudet ovat edelleen erittäin korkeat. Raportoitu vuotuinen kuolemaan johtaneiden tai ei-kuolemaan johtavien sydän- ja verisuonitapahtumien riski on 3,5–5 prosenttia, vaikka perinteisiä riskitekijöitä (kuten diabetes, verenpainetauti, liikalihavuus, tupakointi ja dyslipidemia) mukautettaisiinkin. Tietyt krooniseen munuaissairauteen (CKD) tai siirtoon liittyvät tekijät näyttävät vaikuttavan sydän- ja verisuonitapahtumien yleisyyteen. Näitä ovat muun muassa dialyysin kesto ennen siirtoa, siirteen toiminta siirroksen jälkeen, proteinuria, akuutit hylkimisjaksot, uudet siirroksen jälkeiset diabeteksen tapaukset, immunosuppressiivisten lääkkeiden toksiset vaikutukset, mutta myös havaitut luuaineenvaihdunnan poikkeavuudet elinsiirtopotilailla.

Siksi on olennaista pystyä arvioimaan tarkasti luun aineenvaihdunnan poikkeavuuksien esiintyminen ei-invasiivisilla tekniikoilla ja siten määrittää, onko niiden ja sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden välillä yhteys. Tämä mahdollistaa asianmukaisen hoidon sekä tarkan arvioinnin uusien lääkkeiden vaikutuksesta luuaineenvaihduntaan ja elinsiirtopotilaiden tulevaisuuteen.

Tällä hetkellä luupoikkeavuuksien kliiniseen hoitoon kuuluu korvaavien biokemiallisten markkerien käyttö, kuten lisäkilpirauhashormoni (PTH), luun alkaliset fosfataasit (bPhA), osteoprotegeriini (OPG), prokollageenin tyypin I N-terminaalinen propeptidi (P1NP), tartraattiresistentti. hapan fosfataasi tyyppi 5b (TRAP5b), C-terminaaliset kollageenityypin I telopeptidit (CTX), osteokalsiini ja sklerostiini. Kirjallisuudessa on ristiriitaisia ​​tietoja niiden korrelaatiosta luubiopsioiden histologisen ja histomorfometrisen analyysin kanssa. Näillä biomarkkereilla on taipumus ottaa paikkansa niiden potilaiden diagnosoinnissa ja seurannassa, joilla on luun aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, sekä mahdollisesti verisuonten kalkkeutumien havaitsemisessa. Tämän biokemiallisen lähestymistavan tehokkuus ja luotettavuus on kuitenkin vielä osoittamatta.

Toisaalta kuvantamistekniikat antavat meille mahdollisuuden lähestyä luun rakennetta. Siksi ne voitaisiin myös liittää biomarkkereihin korvaamaan luubiopsia. Luutiheys bi-fotonisella röntgenabsorptiometrialla (DEXA) on suhteellisen tarkka ja ei-invasiivinen seulontamenetelmä luumassan, pääasiassa trabekulaarisen, arvioimiseksi, ja se näyttää auttavan ennustamaan murtumariskiä munuaisensiirtopotilailla. DEXA ei kuitenkaan pysty arvioimaan luun mikroarkkitehtuuria ja tarjoaa vain kaksiulotteisen arvion luun tiheydestä. BMD:n ja murtumariskin välinen korrelaatio on kuitenkin paljon epäselvämpi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ja joissakin tutkimuksissa joskus jopa havaitaan korrelaation puuttumista. Tällä hetkellä uusi ohjelmisto, jota käytetään DEXA:ssa, Trabecular Bone Score (TBS), näyttää auttavan luun mikroarkkitehtuurin arvioinnissa. Tämä pistemäärä painotetaan useimmiten FRAX:lla, jotta saadaan parempi arvo murtumariskille. Joitakin tietoja on tällä hetkellä normaaliväestössä, mutta vankkaa tietoa munuaissiirtopotilaista ei ole.

Toisaalta perifeerinen korkearesoluutioinen skanneri (HRpQCT) tarjoaa tietoa luun mikroarkkitehtuurista sekä kvantitatiivisen mittauksen aivokuoren tilavuustiheydestä, joka vaikuttaa enemmän munuaisten vajaatoiminnan aikana. Tässä yhteydessä tutkijoiden tavoitteena tässä tutkimuksessa on kerätä kaikki nämä biologiset ja kuvantamistiedot taustalla olevan luun histomorfometrian ennustamiseksi.

DEXA-analyysi suoritetaan nikamien, lonkan ja ranteen tasolla suorana seurauksena siirrosta (ensimmäiset 10 päivää siirron jälkeen) kolmen kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain kaikille tutkimukseen osallistuville munuaisensiirtopotilaille. Analysoitu tämän tutkimuksen merkityksestä BMD:n ja pitkän aikavälin murtumariskin havaitsemiseksi (pitkittäistutkimus). TBS arvioidaan myös samalla tutkimuksella sen herkkyyden arvioimiseksi murtumariskin havaitsemiseksi.

Korkearesoluutioinen skanneri suoritetaan säteen ja sääriluun distaaliselle osalle luun mikroarkkitehtuurin arvioimiseksi. Tämä tutkimus suoritetaan samalla tiheydellä kuin DEXA.

Sitten arvioimme prospektiivisesti (3 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla) pitkittäisseurannalla erilaisia ​​BMD-tietoja, jotka liittyvät DEXA:n havaitsemiin verisuonten kalkkeutumien esiintymiseen ja kehitykseen (katso alla), sekä erilaisia ​​veren ja virtsan biomarkkereita.

Markkerit, kuten D-vitamiini, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteokalsiini, sklerostiini, K-vitamiini ja matriksi-Gla-proteiinin (MGP) dekarboksyloitu ja defosforyloitu muoto sekä ehjä fibroblastikasvutekijä 23 ( FGF23) arvioidaan mahdollisen yhteyden löytämiseksi siirteen eloonjäämiseen, verisuonten kalkkeutumien kehittymiseen ja murtumariskiin. Riippuen suoritetun DEXA-tutkimuksen tuloksista ja jos terapeuttista indikaatiota harkitaan murtuman osteoporoosin yhteydessä (bisfosfonaatit, denosumabi), potilaita seurataan prospektiivisesti ja heidän tiedot kerätään.

DEXA:n ja luun mikroarkkitehtuurin mittaus HRpQCT:llä suoritetaan myös molemmin puolin yläraajoissa, jotta voidaan arvioida valtimolaskimofistelin sijainnin vaikutusta luun tiheyteen ottaen huomioon kirjallisuudessa kuvatun mahdollisen vaikutuksen hemodialyysipopulaatioon. potilaita

Munuaisfibroosin arviointia analysoidaan myös 3 kuukauden iässä elinsiirtopotilaille rutiininomaisesti otettavien munuaisbiopsioiden sekä munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi tehtyjen biopsioiden perusteella. Fibroosin asteen arviointi analysoidaan fosfokalkkitasapainon poikkeavuuksien valossa sen selvittämiseksi, onko näiden kahden välillä yhteys.

Tällä hetkellä vertailutekniikka kalkkeutumien havaitsemisessa on edelleen rintakehäskanneri, jossa havaitaan CAC. Tätä työlästä ja säteilyttävää tekniikkaa on kuitenkin vaikea käyttää nykyisessä kliinisessä käytännössä. Vatsa-aortan (AA) kalkkeumat ovat yhtä tärkeitä kuin CAC, ja ne liittyvät äkilliseen kuolemaan munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yleisessä populaatiossa kalkkeutumien havaitseminen TT-skannauksella tai lateraalisella radiografialla AAA-tasolla (AAB-profiili) on osoittanut hyviä korrelaatioita CAC-tason kanssa. Yleisessä populaatiossa DEXA:n aikana käytettyihin lateraalisiin röntgenkuviin perustuva AA-kalkkeutumien mittaus näyttää osoittavan myös hyviä herkkyys- ja spesifisyyksiä, kun DEXA:lla saatuja kuvia verrataan AAB:n röntgenkuvaukseen ja AA-kalkkeutumien havaitsemiseen TT:llä. skannata. Elinsiirtopotilaiden populaatiossa kalkkeutumien osoittaminen DEXA:n avulla liittyi potilaiden sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden riskiin, mutta sitä ei ole koskaan verrattu profiilin tyhjään vatsaan, joka on edelleen vakiotekniikka. Munuaisensiirtopotilaiden populaatiossa kirjallisuudessa ei ole osoitettu yhteyttä kalkkeutumien havaitsemisen välillä näillä kahdella tekniikalla (DEXA ja abdominal scan) kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin.

Oletuksena on, että aortan kalkkeutumien havaitseminen ja seuranta voitaisiin tehdä vain tällä yksinkertaisella ja nopealla DEXA-testillä ja että se voitaisiin siksi yhdistää luun mineraalitiheyden mittaamiseen. Siksi tutkimme vatsan CT-skannauksella havaittujen vatsa-aortan kalkkeutumien ja DEXA:lla havaittujen kalkkeutumien välistä korrelaatiota.

Ensimmäinen tavoite on tutkia 40–50 elinsiirtopotilasta. Mittaamme DEXA:n havaitsemat kalkkeutumat ja seuraamme niitä ajan kuluessa (ensimmäinen mittaus tehdään 3 kuukautta siirron jälkeen ja sen jälkeen kerran vuodessa). Korrelaatioanalyyseillä arvioidaan erilaisten kalkkeutumien havaitsemistekniikoiden herkkyyttä sekä tekniikoiden välillä (vatsan TT-skannaus ensimmäisten 10 päivän aikana siirron jälkeen ja 1 vuoden kuluttua) että tarkkailijoiden välillä (3 tarkkailijaa: radiologi, nefrologi) ja reumatologi). Arvioidaan tutkimusten mukaisen kalkkeutumien eron mittaus, jotta voidaan arvioida kalkkeutumien kehittymistä samalla potilaalla eri kliinisten ja biologisten parametrien mukaan.