Botdichtheid en evolutie van vasculaire calcificaties na niertransplantatie

Bot- en mineraalafwijkingen komen vaak voor bij niertransplantatiepatiënten en gaan gepaard met een hoog risico op fracturen, cardiovasculaire mortaliteit, maar ook met een toename van de frequentie van ziekenhuisopnames en daarmee van de zorgkosten. De pathofysiologie van botaandoeningen die optreden na transplantatie komt voort uit een complexe interactie tussen verschillende factoren. Deze omvatten zowel pre-transplantatie renale osteodystrofie-laesies als botverlies geassocieerd met de niertransplantatie zelf. Dit botverlies is het gevolg van verschillende oorzaken. De behandeling van deze botafwijkingen is complex in de dagelijkse klinische praktijk, omdat alleen de botbiopsie nauwkeurig kan bepalen welk type afwijking aanwezig is, en dit onderzoek wordt zelden uitgevoerd vanwege de invasieve aard ervan. Het verband tussen de ontwikkeling van botafwijkingen en de aanwezigheid of zelfs de progressie van vasculaire calcificaties blijft zeer slecht begrepen. Deze link is echter fundamenteel omdat vasculaire calcificaties het verhoogde risico op cardiovasculaire mortaliteit bij deze patiënten zouden kunnen verklaren. Het vroegtijdig begrijpen en diagnosticeren van botafwijkingen, idealiter op een niet-invasieve manier, kan bot- en vasculaire degradatie helpen voorkomen die vaak wordt aangetroffen na niertransplantatie.

Ondanks aanzienlijke verbeteringen in de afgelopen jaren, blijven zowel de mortaliteit als de cardiovasculaire morbiditeit zeer hoog bij niertransplantatiepatiënten. Het gerapporteerde jaarlijkse risico op fatale of niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen is 3,5% tot 5%, zelfs na correctie voor traditionele risicofactoren (zoals diabetes, hypertensie, obesitas, roken en dyslipidemie). Bepaalde factoren die verband houden met chronische nierziekte (CKD) of transplantatie lijken de hoge incidentie van cardiovasculaire voorvallen te beïnvloeden. Deze omvatten onder meer de duur van de dialyse vóór de transplantatie, de functie van het transplantaat na transplantatie, proteïnurie, episoden van acute afstoting, nieuwe gevallen van diabetes na transplantatie, de toxische effecten van immunosuppressiva maar ook de waargenomen afwijkingen in het botmetabolisme bij transplantatiepatiënten.

Het is daarom essentieel om de aanwezigheid van afwijkingen in het botmetabolisme nauwkeurig te kunnen beoordelen met niet-invasieve technieken en zo te kunnen bepalen of er al dan niet een verband bestaat tussen deze afwijkingen en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Dit maakt een passend beheer mogelijk, evenals een nauwkeurige beoordeling van de impact van nieuwe geneesmiddelen op het botmetabolisme en de toekomst van transplantatiepatiënten.

Momenteel omvat de klinische behandeling van botafwijkingen het gebruik van biochemische surrogaatmarkers zoals parathyroïdhormoon (PTH), alkalische fosfatasen in het bot (bPhA), osteoprotegerine (OPG), het N-terminale propeptide van procollageen type I (P1NP), tartraatresistente zure fosfatase type 5b (TRAP5b), C-terminale collageen type I telopeptiden (CTX), osteocalcine en sclerostine. Er zijn tegenstrijdige gegevens in de literatuur over hun correlatie met histologische en histomorfometrische analyse van botbiopten. Deze biomarkers hebben de neiging om een ​​plaats in te nemen bij de diagnose en bij de opvolging van patiënten met afwijkingen in het botmetabolisme, en mogelijk ook bij de detectie van vasculaire calcificaties. De effectiviteit en betrouwbaarheid van deze biochemische benadering moeten echter nog worden aangetoond.

Aan de andere kant laten beeldvormende technieken ons toe om de botstructuur te benaderen. Ze zouden daarom ook in verband kunnen worden gebracht met biomarkers ter vervanging van botbiopten. Botdichtheid door middel van bi-fotonische röntgenabsorptiometrie (DEXA) is een relatief nauwkeurige en niet-invasieve screeningmethode voor het schatten van de botmassa, voornamelijk trabeculair, en lijkt te helpen bij het voorspellen van het risico op fracturen bij niertransplantatiepatiënten. DEXA is echter niet in staat de microarchitectuur van bot te beoordelen en geeft alleen een tweedimensionale beoordeling van de botdichtheid. De correlatie tussen BMD en het risico op fracturen is echter veel minder duidelijk bij patiënten met nierinsufficiëntie en in sommige onderzoeken wordt zelfs een afwezigheid van een correlatie gevonden. Momenteel lijkt een nieuwe software die wordt gebruikt in DEXA, de Trabecular Bone Score (TBS), te helpen bij de beoordeling van botmicroarchitectuur. Deze score wordt meestal gewogen met de FRAX om een ​​betere waarde van het fractuurrisico te geven. Sommige gegevens verschijnen momenteel in de normale populatie, maar er zijn geen robuuste gegevens aanwezig bij niertransplantatiepatiënten.

Aan de andere kant geeft de perifere hoge resolutie scanner (HRpQCT) informatie over de microarchitectuur van het bot, evenals een kwantitatieve meting van de volumetrische dichtheid van het corticale bot, dat meer wordt beïnvloed tijdens nierfalen, en. In deze context is het doel van de onderzoekers in deze studie om al deze biologische en beeldvormingsgegevens te verzamelen om de onderliggende bothistomorfometrie te voorspellen.

De analyse van de botdichtheid door DEXA zal worden uitgevoerd op wervel-, heup- en polsniveau als een direct resultaat van de transplantatie (eerste 10 dagen na transplantatie) na 3 maanden en daarna jaarlijks voor alle niertransplantatiepatiënten die in het onderzoek zijn opgenomen. Analyse van de relevantie van dit onderzoek voor de detectie van BMD en het risico op fracturen op lange termijn (longitudinale studie). De TBS zal ook worden beoordeeld door hetzelfde onderzoek om de gevoeligheid voor de detectie van fractuurrisico te beoordelen.

De hoge resolutie scanner zal worden uitgevoerd op het distale deel van de radius en tibia voor de evaluatie van de botmicroarchitectuur. Dit onderzoek wordt uitgevoerd met dezelfde frequentie als de DEXA.

Daarna zullen we prospectief (na 3 maanden en 12 maanden) evalueren met een longitudinale follow-up van de verschillende BMD-gegevens met betrekking tot de aanwezigheid en evolutie van vasculaire calcificaties (zie hieronder) gedetecteerd door DEXA, evenals de verschillende bloed- en urinebiomarkers.

Markers zoals vitamine D, Ca2 +, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteocalcine, sclerostine, vitamine K en de gedecarboxyleerde en gedefosforyleerde vorm van het matrix-Gla-eiwit (MGP) en intacte fibroblastgroeifactor 23 ( FGF23) worden geëvalueerd om een ​​mogelijk verband te zoeken met transplantaatoverleving, het ontstaan ​​van vasculaire calcificaties en het risico op fracturen. Afhankelijk van de resultaten van de uitgevoerde DEXA en of er een therapeutische indicatie wordt overwogen in het kader van osteoporose bij fracturen (bisfosfonaten, denosumab), worden de patiënten prospectief gevolgd en worden hun gegevens verzameld.

Een meting van DEXA en botmicroarchitectuur door HRpQCT zal ook bilateraal worden uitgevoerd in de bovenste ledematen om de impact van de locatie van de arterioveneuze fistel op de botdichtheid te beoordelen met het oog op de mogelijke impact beschreven in de literatuur op een hemodialysepopulatie patiënten

De beoordeling van nierfibrose zal ook worden geanalyseerd op basis van nierbiopten die routinematig worden uitgevoerd bij transplantatiepatiënten na 3 maanden en in het geval van biopsieën die worden uitgevoerd als gevolg van verslechtering van de nierfunctie. De beoordeling van de mate van fibrose zal worden geanalyseerd in het licht van de afwijkingen van de fosfocalcische balans om te zien of er een verband tussen beide bestaat.

Momenteel blijft de referentietechniek voor de detectie van calcificaties de thoraxscanner met detectie van CAC. Deze omslachtige en bestralende techniek is echter moeilijk toe te passen in de huidige klinische praktijk. Verkalkingen van de abdominale aorta (AA) zijn even belangrijk als CAC en worden in verband gebracht met overlijden door plotselinge dood bij patiënten met nierfalen. In de algemene bevolking blijkt de detectie van calcificaties door CT-scan of door laterale radiografie op AAA-niveau (AAB-profiel) goede correlaties met het niveau van CAC. In de algemene bevolking lijkt de meting van AA-verkalkingen op basis van de laterale radiografiebeelden die tijdens DEXA worden gebruikt, ook goede gevoeligheden en specificiteiten aan te tonen, wanneer de door DEXA verkregen beelden worden vergeleken met de radiografie van de AAB en met detectie van AA-verkalkingen door CT scannen. In een populatie van transplantatiepatiënten werd het aantonen van calcificaties via DEXA in verband gebracht met het risico op cardiovasculaire mortaliteit van patiënten, maar het is nooit vergeleken met de blanco buik, die de standaardtechniek blijft. In de populatie van niertransplantatiepatiënten heeft de literatuur geen verband gelegd tussen de detectie van calcificaties door deze twee technieken (DEXA en abdominale scan) op het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.

De hypothese is dat de detectie en follow-up van verkalkingen in de aorta enkel kan gebeuren met deze eenvoudige en snelle test, DEXA, en dus gecombineerd kan worden met het meten van de BMD. We zullen daarom de correlatie bestuderen tussen calcificaties van de abdominale aorta gedetecteerd door abdominale CT-scan en die gedetecteerd door DEXA.

Het eerste doel is om prospectief tussen de 40 en 50 transplantatiepatiënten te bestuderen. We zullen de door DEXA waargenomen verkalkingen meten en in de loop van de tijd volgen (eerste meting 3 maanden na transplantatie, daarna eenmaal per jaar). Er zullen correlatieanalyses worden uitgevoerd om de gevoeligheid van de verschillende technieken voor de detectie van calcificaties te beoordelen, zowel tussen technieken (abdominale CT-scan gedurende de eerste 10 dagen na transplantatie en na 1 jaar) als tussen waarnemers (3 waarnemers: radioloog, nefroloog en reumatoloog). Een meting van het verschil in calcificaties volgens de onderzoeken zal worden geëvalueerd om het mogelijk te maken de evolutie van calcificaties bij dezelfde patiënt te beoordelen volgens de verschillende klinische en biologische parameters