Ewolucja gęstości kości i zwapnień naczyniowych po przeszczepie nerki

Zaburzenia kostno-mineralne są częste u pacjentów po przeszczepieniu nerki i wiążą się z wysokim ryzykiem złamań, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale także ze wzrostem częstości hospitalizacji, a tym samym kosztów opieki zdrowotnej. Patofizjologia zaburzeń kostnych pojawiających się po przeszczepach wynika ze złożonej interakcji różnych czynników. Należą do nich zarówno uszkodzenia osteodystrofii nerki przed przeszczepem, jak i utrata masy kostnej związana z samym przeszczepem nerki. Ta utrata masy kostnej wynika z różnych przyczyn. Leczenie tych nieprawidłowości kostnych jest złożone w codziennej praktyce klinicznej, ponieważ tylko biopsja kości może dokładnie określić rodzaj występującej nieprawidłowości, a badanie to jest rzadko wykonywane ze względu na jego inwazyjny charakter. Związek między rozwojem nieprawidłowości kostnych a obecnością lub nawet progresją zwapnień naczyniowych pozostaje bardzo słabo poznany. Związek ten jest jednak fundamentalny, ponieważ zwapnienia naczyniowe mogą wyjaśniać zwiększone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Wczesne zrozumienie i zdiagnozowanie nieprawidłowości kości, najlepiej w sposób nieinwazyjny, może pomóc w zapobieganiu degradacji kości i naczyń, często występującej po przeszczepie nerki.

Pomimo znacznej poprawy w ostatnich latach śmiertelność, jak również zachorowalność na choroby układu krążenia u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostaje bardzo wysoka. Zgłaszane roczne ryzyko śmiertelnych lub niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosi od 3,5% do 5%, nawet po uwzględnieniu tradycyjnych czynników ryzyka (takich jak cukrzyca, nadciśnienie, otyłość, palenie tytoniu i dyslipidemia). Niektóre czynniki związane z przewlekłą chorobą nerek (CKD) lub przeszczepem wydają się wpływać na wysoką częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należą do nich między innymi czas trwania dializy przed przeszczepem, funkcja przeszczepu po przeszczepie, białkomocz, epizody ostrego odrzucania, nowe przypadki cukrzycy potransplantacyjnej, toksyczne działanie leków immunosupresyjnych, ale także obserwowane nieprawidłowości metabolizmu kostnego u pacjentów po przeszczepach.

W związku z tym niezbędna jest możliwość dokładnej oceny obecności nieprawidłowości w metabolizmie kości za pomocą nieinwazyjnych technik, a tym samym ustalenia, czy istnieje związek między nimi a zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pozwala to na właściwe postępowanie i precyzyjną ocenę wpływu nowych leków na metabolizm kostny i przyszłość pacjentów po przeszczepach.

Obecnie kliniczne postępowanie w przypadku nieprawidłowości kostnych obejmuje stosowanie zastępczych markerów biochemicznych, takich jak parathormon (PTH), fosfatazy zasadowe kości (bPhA), osteoprotegeryna (OPG), N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (P1NP), winian oporny kwaśna fosfataza typu 5b (TRAP5b), C-końcowe telopeptydy kolagenu typu I (CTX), osteokalcyna i sklerostyna. W literaturze istnieją sprzeczne dane co do ich korelacji z histologiczną i histomorfometryczną analizą biopsji kości. Biomarkery te mają często miejsce w diagnostyce i obserwacji pacjentów z zaburzeniami metabolizmu kostnego, a także ewentualnie w wykrywaniu zwapnień naczyniowych. Jednak skuteczność i niezawodność tego podejścia biochemicznego pozostaje do wykazania.

Z drugiej strony techniki obrazowania pozwalają zbliżyć się do struktury kości. Mogą zatem być również powiązane z biomarkerami zastępującymi biopsję kości. Gęstość kości za pomocą bifotonicznej absorpcjometrii rentgenowskiej (DEXA) to stosunkowo dokładna i nieinwazyjna metoda przesiewowa służąca do szacowania masy kości, głównie beleczkowej, i która wydaje się pomagać w przewidywaniu ryzyka złamań u pacjentów po przeszczepie nerki. DEXA nie jest jednak w stanie ocenić mikroarchitektury kości i zapewnia jedynie dwuwymiarową ocenę gęstości kości. Korelacja między BMD a ryzykiem złamań jest jednak znacznie mniej wyraźna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aw niektórych badaniach czasami stwierdza się nawet brak korelacji. Obecnie w ocenie mikroarchitektury kości wydaje się pomocne nowe oprogramowanie stosowane w DEXA, Trabecular Bone Score (TBS). Ten wynik jest najczęściej ważony za pomocą FRAX, aby uzyskać lepszą wartość ryzyka złamania. Obecnie pojawiają się pewne dane dotyczące normalnej populacji, ale nie ma solidnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepie nerki.

Z drugiej strony obwodowy skaner o wysokiej rozdzielczości (HRpQCT) dostarcza informacji na temat mikroarchitektury kości, a także ilościowego pomiaru gęstości objętościowej kości korowej, która jest bardziej dotknięta podczas niewydolności nerek i. W tym kontekście celem badaczy w tym badaniu jest zebranie wszystkich tych danych biologicznych i obrazowych w celu przewidzenia podstawowej histomorfometrii kości.

Analiza gęstości kości metodą DEXA zostanie przeprowadzona na poziomie kręgów, bioder i nadgarstków jako bezpośredni wynik przeszczepu (pierwsze 10 dni po przeszczepie) po 3 miesiącach, a następnie co roku dla wszystkich pacjentów po przeszczepie nerki włączonych do badania. Przeanalizowano przydatność tego badania do wykrywania BMD i długoterminowego ryzyka złamań (badanie podłużne). TBS zostanie również oceniony przez to samo badanie, aby ocenić jego czułość w wykrywaniu ryzyka złamania.

Skaner o wysokiej rozdzielczości zostanie przeprowadzony na dystalnej części kości promieniowej i kości piszczelowej w celu oceny mikroarchitektury kości. Badanie to będzie przeprowadzane z tą samą częstotliwością co badanie DEXA.

Następnie ocenimy prospektywnie (po 3 i 12 miesiącach) z długoterminową obserwacją różne dane BMD związane z obecnością i rozwojem zwapnień naczyniowych (patrz poniżej) wykrytych przez DEXA, jak również różne biomarkery krwi i moczu.

Markery takie jak witamina D, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteokalcyna, sklerostyna, witamina K oraz dekarboksylowana i defosforylowana postać białka matrix-Gla (MGP) oraz nienaruszony czynnik wzrostu fibroblastów 23 ( FGF23) zostanie oceniony w celu znalezienia możliwego związku z przeżyciem przeszczepu, rozwojem zwapnień naczyniowych i ryzykiem złamań. W zależności od wyników przeprowadzonego badania DEXA oraz rozważenia wskazań terapeutycznych w kontekście osteoporozy złamań (bisfosfoniany, denosumab) pacjenci będą objęci obserwacją prospektywną i zostaną zebrane ich dane.

Wykonany zostanie również pomiar DEXA i mikroarchitektury kości metodą HRpQCT obustronnie w kończynach górnych w celu oceny wpływu umiejscowienia przetoki tętniczo-żylnej na gęstość kości z punktu widzenia możliwego opisanego w piśmiennictwie wpływu na populację hemodializowaną pacjenci

Ocena włóknienia nerek będzie również analizowana na podstawie biopsji nerki wykonywanych rutynowo u pacjentów po przeszczepach po 3 miesiącach oraz w przypadku biopsji wykonywanych z powodu pogorszenia funkcji nerek. Ocena stopnia zwłóknienia zostanie przeanalizowana w świetle nieprawidłowości w bilansie fosforanowo-wapniowym, aby sprawdzić, czy istnieje związek między nimi.

Obecnie referencyjną techniką wykrywania zwapnień pozostaje skaner klatki piersiowej z wykrywaniem CAC. Ta żmudna i napromieniowująca technika jest jednak trudna do zastosowania w obecnej praktyce klinicznej. Zwapnienia aorty brzusznej (AA) są równie ważne jak CAC i wiążą się z nagłą śmiertelnością u pacjentów z niewydolnością nerek. W populacji ogólnej wykrycie zwapnień w tomografii komputerowej lub radiografii bocznej na poziomie AAA (profil AAB) wykazało dobre korelacje z poziomem CAC. W populacji ogólnej pomiar zwapnień AA na podstawie obrazów radiografii bocznej stosowanych podczas DEXA również wydaje się wykazywać dobrą czułość i specyficzność, gdy obrazy uzyskane za pomocą DEXA porównuje się z radiografią AAB i wykrywaniem zwapnień AA za pomocą CT skanowanie. W populacji pacjentów po przeszczepach wykazanie zwapnień za pomocą DEXA wiązało się z ryzykiem zgonu pacjentów z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale nigdy nie było porównywane z profilem pustej jamy brzusznej, która pozostaje standardową techniką. W populacji pacjentów po przeszczepieniu nerki w piśmiennictwie nie ustalono związku między wykryciem zwapnień za pomocą tych dwóch technik (DEXA i scyntygrafia jamy brzusznej) a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Hipoteza jest taka, że ​​wykrywanie i monitorowanie zwapnień w aorcie można przeprowadzić tylko za pomocą tego prostego i szybkiego testu DEXA, a zatem można go połączyć z pomiarem BMD. Zbadamy zatem korelację między zwapnieniami aorty brzusznej wykrytymi w tomografii komputerowej jamy brzusznej a zwapnieniami wykrytymi przez DEXA.

Pierwszym celem jest prospektywne badanie od 40 do 50 pacjentów po przeszczepach. Będziemy mierzyć zwapnienia zaobserwowane przez DEXA i śledzić je w czasie (pierwszy pomiar wykonywany 3 miesiące po przeszczepie, a następnie raz w roku). Zostaną przeprowadzone analizy korelacji w celu oceny czułości różnych technik wykrywania zwapnień zarówno między technikami (tomografia komputerowa jamy brzusznej w ciągu pierwszych 10 dni po przeszczepie i po 1 roku), jak i między obserwatorami (3 obserwatorów: radiolog, nefrolog i reumatolog). Pomiar różnicy w zwapnieniach według badań zostanie oceniony, aby umożliwić ocenę ewolucji zwapnień u tego samego pacjenta zgodnie z różnymi parametrami klinicznymi i biologicznymi