Evoluzione della densità ossea e delle calcificazioni vascolari dopo il trapianto renale

Le anomalie ossee e minerali sono frequenti nei pazienti trapiantati di rene e sono associate ad un elevato rischio di fratture, mortalità cardiovascolare, ma anche ad un aumento della frequenza dei ricoveri e quindi dei costi sanitari. La fisiopatologia dei disturbi ossei che compaiono dopo il trapianto deriva da una complessa interazione tra diversi fattori. Questi includono sia le lesioni da osteodistrofia renale pre-trapianto sia la perdita ossea associata al trapianto di rene stesso. Questa perdita ossea deriva da una varietà di cause. La gestione di queste anomalie ossee è complessa nella pratica clinica quotidiana perché solo la biopsia ossea può determinare con precisione il tipo di anomalia presente e questo esame viene eseguito raramente a causa della sua natura invasiva. Il legame tra lo sviluppo di anomalie ossee e la presenza o addirittura la progressione delle calcificazioni vascolari rimane molto poco compreso. Questo collegamento è comunque fondamentale perché le calcificazioni vascolari potrebbero spiegare l'aumento del rischio di mortalità cardiovascolare in questi pazienti. Comprendere e diagnosticare precocemente le anomalie ossee, idealmente in modo non invasivo, potrebbe aiutare a prevenire la degradazione ossea e vascolare frequentemente riscontrata dopo il trapianto renale.

Nonostante il significativo miglioramento negli ultimi anni, la mortalità e la morbilità cardiovascolare rimangono molto elevate nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Il rischio annuo riportato di eventi cardiovascolari fatali o non fatali è compreso tra il 3,5% e il 5%, anche dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio tradizionali (come diabete, ipertensione, obesità, fumo e dislipidemia). Alcuni fattori correlati alla malattia renale cronica (CKD) o al trapianto sembrano influenzare l'elevata incidenza di eventi cardiovascolari. Questi includono, tra gli altri, la durata della dialisi prima del trapianto, la funzione dell'innesto dopo il trapianto, la proteinuria, gli episodi di rigetto acuto, i nuovi casi di diabete post-trapianto, gli effetti tossici dei farmaci immunosoppressori ma anche le anomalie del metabolismo osseo osservate nei pazienti trapiantati.

È quindi essenziale poter valutare con precisione la presenza di anomalie nel metabolismo osseo mediante tecniche non invasive e quindi determinare se esiste o meno un legame tra queste e la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Ciò consente una gestione appropriata nonché una valutazione precisa dell'impatto dei nuovi farmaci sul metabolismo osseo e sul futuro dei pazienti trapiantati.

Attualmente, la gestione clinica delle anomalie ossee include l'uso di marcatori biochimici surrogati come l'ormone paratiroideo (PTH), la fosfatasi alcalina ossea (bPhA), l'osteoprotegerina (OPG), il propeptide N-terminale del procollagene di tipo I (P1NP), resistente al tartrato fosfatasi acida di tipo 5b (TRAP5b), collagene C-terminale di tipo I telopeptidi (CTX), osteocalcina e sclerostina. Esistono in letteratura dati contrastanti sulla loro correlazione con l'analisi istologica e istomorfometrica delle biopsie ossee. Questi biomarcatori tendono a prendere posto nella diagnosi e nel follow-up di pazienti con anomalie del metabolismo osseo, nonché possibilmente nell'individuazione di calcificazioni vascolari. Tuttavia, l'efficacia e l'affidabilità di questo approccio biochimico restano da dimostrare.

D'altra parte, le tecniche di imaging ci consentono di avvicinarci alla struttura ossea. Potrebbero quindi anche essere associati a biomarcatori per sostituire la biopsia ossea. La densità ossea mediante assorbimetria bi-fotonica a raggi X (DEXA) è un metodo di screening relativamente accurato e non invasivo per stimare la massa ossea, principalmente trabecolare, e che sembra aiutare a prevedere il rischio di fratture nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. DEXA, tuttavia, non è in grado di valutare la microarchitettura dell'osso e fornisce solo una valutazione bidimensionale della densità ossea. La correlazione tra densità minerale ossea e rischio di frattura è, tuttavia, molto meno chiara nei pazienti con insufficienza renale e alcuni studi talvolta riscontrano addirittura un'assenza di correlazione. Attualmente un nuovo software utilizzato in DEXA, il Trabecular Bone Score (TBS), sembra aiutare nella valutazione della microarchitettura ossea. Questo punteggio è spesso ponderato con il FRAX per fornire un valore migliore del rischio di frattura. Alcuni dati appaiono attualmente nella popolazione normale, ma non sono presenti dati affidabili nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

D'altra parte, lo scanner periferico ad alta risoluzione (HRpQCT) fornisce informazioni sulla microarchitettura ossea, nonché una misurazione quantitativa della densità volumetrica dell'osso corticale, che è maggiormente impattata durante l'insufficienza renale, e. In questo contesto, l'obiettivo dei ricercatori in questo studio è quello di raccogliere tutti questi dati biologici e di imaging al fine di prevedere l'istomorfometria ossea sottostante.

L'analisi della densità ossea mediante DEXA sarà effettuata a livello vertebrale, dell'anca e del polso come risultato diretto del trapianto (primi 10 giorni dopo il trapianto) a 3 mesi e poi annualmente per tutti i pazienti sottoposti a trapianto renale inclusi nello studio. Analisi della rilevanza di questo esame per la rilevazione della densità minerale ossea e del rischio di frattura a lungo termine (studio longitudinale). Anche il TBS sarà valutato dallo stesso esame per valutarne la sensibilità per il rilevamento del rischio di frattura.

Lo scanner ad alta risoluzione verrà eseguito sulla parte distale del radio e della tibia per la valutazione della microarchitettura ossea. Questo esame verrà eseguito con la stessa frequenza della DEXA.

Quindi valuteremo prospetticamente (a 3 mesi e 12 mesi) con un follow-up longitudinale i vari dati BMD relativi alla presenza e all'evoluzione delle calcificazioni vascolari (vedi sotto) rilevate da DEXA così come i vari biomarcatori ematici e urinari.

Marcatori come vitamina D, Ca2 +, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteocalcina, sclerostina, vitamina K e la forma decarbossilata e defosforilata della proteina matrice-Gla (MGP) e il fattore di crescita dei fibroblasti intatto 23 ( FGF23) sarà valutato al fine di ricercare un possibile legame con la sopravvivenza dell'innesto, lo sviluppo di calcificazioni vascolari e il rischio di fratture. A seconda dei risultati della DEXA eseguita e se un'indicazione terapeutica è considerata nel contesto dell'osteoporosi da frattura (bifosfonati, denosumab), i pazienti saranno seguiti in modo prospettico e i loro dati saranno raccolti.

Sarà inoltre effettuata una misurazione della DEXA e della microarchitettura ossea mediante HRpQCT bilateralmente negli arti superiori al fine di valutare l'impatto della localizzazione della fistola artero-venosa sulla densità ossea in vista del possibile impatto descritto in letteratura su una popolazione in emodialisi pazienti

La valutazione della fibrosi renale sarà analizzata anche sulla base di biopsie renali eseguite di routine in pazienti trapiantati a 3 mesi e in caso di biopsie eseguite per deterioramento della funzione renale. La valutazione del grado di fibrosi sarà analizzata alla luce delle anomalie dell'equilibrio fosfocalcico per vedere se esiste un legame tra i due.

Attualmente la tecnica di riferimento per la rilevazione delle calcificazioni rimane il torace scanner con rilevazione di CAC. Questa tecnica noiosa e irradiante è tuttavia difficile da utilizzare nella pratica clinica corrente. Le calcificazioni dell'aorta addominale (AA) sono importanti quanto il CAC e sono associate a morte improvvisa nei pazienti con insufficienza renale. Nella popolazione generale, la rilevazione di calcificazioni mediante TAC o radiografia laterale a livello AAA (profilo AAB) ha mostrato buone correlazioni con il livello di CAC. Nella popolazione generale, anche la misurazione delle calcificazioni di AA basata sulle immagini della radiografia laterale utilizzate durante DEXA sembra dimostrare buone sensibilità e specificità, quando le immagini ottenute da DEXA vengono confrontate con la radiografia dell'AAB e con il rilevamento di calcificazioni di AA mediante TC scansione. In una popolazione di pazienti trapiantati, la dimostrazione di calcificazioni tramite DEXA è stata associata al rischio di mortalità cardiovascolare dei pazienti ma non è mai stata confrontata con il profilo bianco dell'addome che rimane la tecnica standard. Nella popolazione di pazienti sottoposti a trapianto di rene, la letteratura non ha stabilito un legame tra la rilevazione di calcificazioni mediante queste due tecniche (DEXA e scintigrafia addominale) sul rischio di eventi cardiovascolari.

L'ipotesi è che il rilevamento e il follow-up delle calcificazioni nell'aorta possa essere effettuato solo con questo test semplice e rapido, DEXA, e che possa quindi essere combinato con la misurazione della densità minerale ossea. Studieremo quindi la correlazione tra le calcificazioni dell'aorta addominale rilevate dalla TC addominale e quelle rilevate dalla DEXA.

Il primo obiettivo è studiare in modo prospettico tra 40 e 50 pazienti trapiantati. Misureremo le calcificazioni osservate da DEXA e le seguiremo nel tempo (prima misurazione effettuata 3 mesi dopo il trapianto, e poi una volta all'anno). Verranno eseguite analisi di correlazione per valutare la sensibilità delle diverse tecniche per la rilevazione delle calcificazioni sia tra tecniche (TC addominale nei primi 10 giorni post-trapianto e ad 1 anno) sia tra osservatori (3 osservatori: radiologo, nefrologo e reumatologo). Verrà valutata una misurazione della differenza di calcificazioni secondo gli esami per consentire di valutare l'evoluzione delle calcificazioni nello stesso paziente secondo i diversi parametri clinici e biologici