Vývoj hustoty kostí a vaskulárních kalcifikací po transplantaci ledvin

Kostní a minerální abnormality jsou časté u pacientů po transplantaci ledviny a jsou spojeny s vysokým rizikem zlomenin, kardiovaskulární mortalitou, ale také s nárůstem frekvence hospitalizací a tím i nákladů na zdravotní péči. Patofyziologie kostních poruch objevujících se po transplantaci vychází z komplexní interakce mezi různými faktory. Patří mezi ně jak předtransplantační renální osteodystrofické léze, tak úbytek kostní hmoty spojený se samotnou transplantací ledviny. K tomuto úbytku kostní hmoty dochází z různých příčin. Léčba těchto kostních abnormalit je v každodenní klinické praxi složitá, protože pouze kostní biopsie dokáže přesně určit typ přítomné abnormality a toto vyšetření se pro svou invazivní povahu provádí jen zřídka. Souvislost mezi rozvojem kostních abnormalit a přítomností nebo dokonce progresí vaskulárních kalcifikací zůstává velmi špatně pochopena. Tato souvislost je však zásadní, protože vaskulární kalcifikace by mohly vysvětlit zvýšené riziko kardiovaskulární mortality u těchto pacientů. Včasné pochopení a diagnostika kostních abnormalit, ideálně neinvazivním způsobem, by mohla pomoci zabránit degradaci kostí a cév, která se často vyskytuje po transplantaci ledvin.

Navzdory významnému zlepšení v posledních letech zůstává mortalita i kardiovaskulární morbidita u pacientů po transplantaci ledviny velmi vysoká. Uváděné roční riziko fatálních nebo nefatálních kardiovaskulárních příhod je 3,5 % až 5 %, a to i po úpravě o tradiční rizikové faktory (jako je diabetes, hypertenze, obezita, kouření a dyslipidémie). Zdá se, že některé faktory související s chronickým onemocněním ledvin (CKD) nebo transplantací ovlivňují vysoký výskyt kardiovaskulárních příhod. Patří mezi ně mimo jiné délka dialýzy před transplantací, funkce štěpu po transplantaci, proteinurie, epizody akutní rejekce, nové případy potransplantačního diabetu, toxické účinky imunosupresiv, ale také pozorované abnormality kostního metabolismu. u pacientů po transplantaci.

Je proto nezbytné umět neinvazivními technikami přesně posoudit přítomnost abnormalit v kostním metabolismu a tak určit, zda mezi nimi existuje či neexistuje souvislost s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. To umožňuje odpovídající management a také přesné posouzení vlivu nových léků na kostní metabolismus a budoucnost pacientů po transplantaci.

V současné době klinická léčba kostních abnormalit zahrnuje použití náhradních biochemických markerů, jako je parathormon (PTH), kostní alkalické fosfatázy (bPhA), osteoprotegerin (OPG), N-terminální propeptid prokolagenu typu I (P1NP), rezistentní na tartrát kyselá fosfatáza typu 5b (TRAP5b), C-terminální telopeptidy kolagenu typu I (CTX), osteokalcin a sklerostin. V literatuře existují protichůdná data, pokud jde o jejich korelaci s histologickou a histomorfometrickou analýzou kostních biopsií. Tyto biomarkery mají tendenci zaujímat místo v diagnostice a ve sledování pacientů s abnormalitami kostního metabolismu, případně i při detekci vaskulárních kalcifikací. Účinnost a spolehlivost tohoto biochemického přístupu je však třeba ještě prokázat.

Na druhou stranu nám zobrazovací techniky umožňují přiblížit se ke kostní struktuře. Mohly by tedy být také spojeny s biomarkery, které by nahradily kostní biopsii. Kostní denzita bi-fotonickou rentgenovou absorptiometrií (DEXA) je relativně přesná a neinvazivní screeningová metoda pro odhad kostní hmoty, zejména trabekulární, a zdá se, že pomáhá předpovídat riziko zlomenin u pacientů po transplantaci ledviny. DEXA však není schopna posoudit mikroarchitekturu kosti a poskytuje pouze dvourozměrné hodnocení hustoty kosti. Korelace mezi BMD a rizikem zlomenin je však u pacientů s poruchou funkce ledvin mnohem méně jasná a některé studie někdy dokonce zjišťují absenci korelace. V současné době se zdá, že nový software používaný v DEXA, Trabecular Bone Score (TBS), pomáhá při hodnocení mikroarchitektury kosti. Toto skóre je nejčastěji váženo pomocí FRAX, aby se získala lepší hodnota rizika zlomeniny. Některá data se v současnosti objevují u normální populace, ale u pacientů po transplantaci ledviny nejsou k dispozici žádné robustní údaje.

Na druhé straně periferní skener s vysokým rozlišením (HRpQCT) poskytuje informace o mikroarchitektuře kosti a také kvantitativní měření objemové hustoty kortikální kosti, která je více ovlivněna při selhání ledvin a. V této souvislosti je cílem výzkumníků v této studii shromáždit všechna tato biologická a zobrazovací data, aby bylo možné předpovědět základní kostní histomorfometrii.

Analýza hustoty kostí pomocí DEXA bude provedena na úrovni obratlů, kyčlí a zápěstí jako přímý výsledek transplantace (prvních 10 dnů po transplantaci) po 3 měsících a poté každoročně u všech pacientů po transplantaci ledvin zahrnutých do studie. Analyzována relevance tohoto vyšetření pro detekci BMD a dlouhodobého rizika zlomenin (longitudinální studie). TBS bude také hodnocena stejným vyšetřením, aby se posoudila její citlivost pro detekci rizika zlomenin.

Skener s vysokým rozlišením bude proveden na distální části radia a tibie pro hodnocení mikroarchitektury kosti. Toto vyšetření bude prováděno se stejnou frekvencí jako DEXA.

Poté vyhodnotíme prospektivně (ve 3 měsících a 12 měsících) s longitudinálním sledováním různá data BMD související s přítomností a vývojem vaskulárních kalcifikací (viz níže) detekovaných pomocí DEXA a také různé krevní a močové biomarkery.

Markery jako vitamin D, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteokalcin, sklerostin, vitamin K a dekarboxylovaná a defosforylovaná forma matrix-Gla proteinu (MGP) a intaktní fibroblastový růstový faktor 23 ( FGF23) bude hodnocen za účelem hledání možné souvislosti s přežitím štěpu, rozvojem cévních kalcifikací a rizikem zlomenin. V závislosti na výsledcích provedené DEXA a zvážení terapeutické indikace v rámci zlomeninové osteoporózy (bisfosfonáty, denosumab) budou pacienti prospektivně sledováni a budou shromažďována jejich data.

Měření DEXA a kostní mikroarchitektury pomocí HRpQCT bude také provedeno bilaterálně na horních končetinách za účelem posouzení vlivu umístění arteriovenózní píštěle na kostní denzitu s ohledem na možný dopad popsaný v literatuře na populaci hemodialyzovaných pacientů

Hodnocení renální fibrózy bude také analyzováno na základě renálních biopsií prováděných rutinně u pacientů po transplantaci po 3 měsících a v případě biopsií prováděných z důvodu zhoršení renálních funkcí. Hodnocení stupně fibrózy bude analyzováno ve světle abnormalit fosfokalcikové rovnováhy, aby se zjistilo, zda mezi nimi existuje souvislost.

V současné době zůstává referenční technikou pro detekci kalcifikací hrudní skener s detekcí CAC. Tato únavná a ozařovací technika je však v současné klinické praxi obtížně použitelná. Kalcifikace abdominální aorty (AA) jsou stejně důležité jako CAC a jsou spojeny s úmrtností na náhlou smrt u pacientů se selháním ledvin. V běžné populaci prokázala detekce kalcifikací pomocí CT skenu nebo laterální radiografie na úrovni AAA (profil AAB) dobrou korelaci s úrovní CAC. V běžné populaci se zdá, že měření kalcifikací AA na základě laterálních rentgenových snímků používaných během DEXA také prokazuje dobrou citlivost a specifičnost, když jsou snímky získané pomocí DEXA srovnávány s radiografií AAB a detekcí kalcifikací AA pomocí CT skenovat. V populaci pacientů po transplantaci byl průkaz kalcifikací pomocí DEXA spojen s rizikem kardiovaskulární mortality pacientů, ale nikdy nebyl srovnáván s profilem prázdného břicha, který zůstává standardní technikou. V populaci pacientů po transplantaci ledviny literatura neprokázala souvislost mezi detekcí kalcifikací těmito dvěma technikami (DEXA a abdominální sken) s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Hypotézou je, že detekci a sledování kalcifikací v aortě by bylo možné provést pouze tímto jednoduchým a rychlým testem DEXA, a že by tedy mohl být kombinován s měřením BMD. Budeme proto studovat korelaci mezi kalcifikacemi břišní aorty detekovanými břišním CT skenem a těmi, které byly zjištěny pomocí DEXA.

Prvním cílem je prospektivně studovat 40 až 50 pacientů po transplantaci. Změříme kalcifikace pozorované DEXA a budeme je sledovat v čase (první měření provedeme 3 měsíce po transplantaci a poté jednou ročně). Budou provedeny korelační analýzy za účelem posouzení citlivosti různých technik pro detekci kalcifikací jak mezi technikami (abdominální CT sken během prvních 10 dnů po transplantaci a po 1 roce), tak mezi pozorovateli (3 pozorovatelé: radiolog, nefrolog a revmatolog). Bude vyhodnoceno měření rozdílu kalcifikací podle vyšetření, aby bylo možné posoudit vývoj kalcifikací u stejného pacienta podle různých klinických a biologických parametrů.