Densité osseuse et évolution des calcifications vasculaires après transplantation rénale

Les anomalies osseuses et minérales sont fréquentes chez les greffés rénaux et sont associées à un risque élevé de fracture, de mortalité cardiovasculaire, mais aussi à une augmentation de la fréquence des hospitalisations et donc des coûts de santé. La physiopathologie des troubles osseux apparaissant après la transplantation résulte d'une interaction complexe entre différents facteurs. Ceux-ci comprennent à la fois les lésions d'ostéodystrophie rénale pré-greffe et la perte osseuse associée à la greffe de rein elle-même. Cette perte osseuse résulte de diverses causes. La prise en charge de ces anomalies osseuses est complexe en pratique clinique quotidienne car seule la biopsie osseuse permet de déterminer avec précision le type d'anomalie présente, et cet examen est rarement réalisé en raison de son caractère invasif. Le lien entre le développement d'anomalies osseuses et la présence voire la progression de calcifications vasculaires reste très mal connu. Ce lien est pourtant fondamental car les calcifications vasculaires pourraient expliquer le risque accru de mortalité cardiovasculaire chez ces patients. Comprendre et diagnostiquer précocement les anomalies osseuses, idéalement de manière non invasive, pourrait aider à prévenir la dégradation osseuse et vasculaire fréquemment retrouvée après une transplantation rénale.

Malgré une amélioration significative ces dernières années, la mortalité ainsi que la morbidité cardiovasculaire restent très élevées chez les patients transplantés rénaux. Le risque annuel rapporté d'événements cardiovasculaires mortels ou non mortels est de 3,5 % à 5 %, même après ajustement des facteurs de risque traditionnels (tels que le diabète, l'hypertension, l'obésité, le tabagisme et la dyslipidémie). Certains facteurs liés à l'insuffisance rénale chronique (IRC) ou à la greffe semblent influer sur l'incidence élevée des événements cardiovasculaires. Ceux-ci incluent, entre autres, la durée de la dialyse avant la greffe, la fonction du greffon après la greffe, la protéinurie, les épisodes de rejet aigu, les nouveaux cas de diabète post-greffe, les effets toxiques des médicaments immunosuppresseurs mais aussi les anomalies du métabolisme osseux observées chez les patients transplantés.

Il est donc essentiel de pouvoir évaluer avec précision la présence d'anomalies du métabolisme osseux par des techniques non invasives et ainsi déterminer s'il existe ou non un lien entre celles-ci et la morbi-mortalité cardiovasculaire. Cela permet une prise en charge adaptée ainsi qu'une évaluation précise de l'impact des nouveaux médicaments sur le métabolisme osseux et le devenir des patients greffés.

Actuellement, la prise en charge clinique des anomalies osseuses comprend l'utilisation de marqueurs biochimiques de substitution tels que l'hormone parathyroïdienne (PTH), les phosphatases alcalines osseuses (bPhA), l'ostéoprotégérine (OPG), le propeptide N-terminal du procollagène de type I (P1NP), la résistance au tartrate la phosphatase acide de type 5b (TRAP5b), les télopeptides C-terminaux de collagène de type I (CTX), l'ostéocalcine et la sclérostine. Il existe des données contradictoires dans la littérature quant à leur corrélation avec l'analyse histologique et histomorphométrique des biopsies osseuses. Ces biomarqueurs tendent à prendre place dans le diagnostic et dans le suivi des patients présentant des anomalies du métabolisme osseux, ainsi qu'éventuellement dans la détection des calcifications vasculaires. Cependant, l'efficacité et la fiabilité de cette approche biochimique restent à démontrer.

D'autre part, les techniques d'imagerie permettent d'approcher la structure osseuse. Ils pourraient donc également être associés à des biomarqueurs pour remplacer la biopsie osseuse. La densité osseuse par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) est une méthode de dépistage relativement précise et non invasive pour estimer la masse osseuse, principalement trabéculaire, et qui semble aider à prédire le risque de fracture chez les patients transplantés rénaux. DEXA est cependant incapable d'évaluer la microarchitecture de l'os et ne fournit qu'une évaluation bidimensionnelle de la densité osseuse. La corrélation entre DMO et risque de fracture est cependant beaucoup moins nette chez les insuffisants rénaux et certaines études trouvent même parfois une absence de corrélation. Actuellement, un nouveau logiciel utilisé dans la DEXA, le Trabecular Bone Score (TBS), semble aider à l'évaluation de la microarchitecture osseuse. Ce score est le plus souvent pondéré avec le FRAX pour donner une meilleure valeur du risque fracturaire. Certaines données apparaissent actuellement dans la population normale, mais aucune donnée robuste n'est présente chez les patients transplantés rénaux.

D'autre part, le scanner périphérique haute résolution (HRpQCT) fournit des informations sur la micro-architecture osseuse ainsi qu'une mesure quantitative de la densité volumétrique de l'os cortical, plus impacté lors d'une insuffisance rénale, et. Dans ce contexte, l'objectif des investigateurs dans cette étude est de collecter l'ensemble de ces données biologiques et d'imagerie afin de prédire l'histomorphométrie osseuse sous-jacente.

L'analyse de la densité osseuse par DEXA sera réalisée au niveau vertébral, hanche et poignet en conséquence directe de la greffe (10 premiers jours post greffe) à 3 mois puis annuellement pour tous les patients transplantés rénaux inclus dans l'étude. Analyse de la pertinence de cet examen pour la détection de la DMO et du risque fracturaire à long terme (étude longitudinale). Le TBS sera également évalué par le même examen afin d'évaluer sa sensibilité pour la détection du risque de fracture.

Le scanner haute résolution sera réalisé sur la partie distale du radius et du tibia pour l'évaluation de la micro-architecture osseuse. Cet examen sera effectué à la même fréquence que le DEXA.

Puis nous évaluerons de manière prospective (à 3 mois et 12 mois) avec un suivi longitudinal les différentes données de DMO liées à la présence et à l'évolution des calcifications vasculaires (voir ci-dessous) détectées par la DEXA ainsi que les différents biomarqueurs sanguins et urinaires.

Des marqueurs tels que la vitamine D, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, l'ostéocalcine, la sclérostine, la vitamine K et la forme décarboxylée et déphosphorylée de la protéine matrice-Gla (MGP), et le facteur de croissance des fibroblastes intacts 23 ( FGF23) seront évalués afin de rechercher un éventuel lien avec la survie du greffon, le développement de calcifications vasculaires et le risque de fractures. En fonction des résultats de la DEXA réalisée et si une indication thérapeutique est envisagée dans le cadre de l'ostéoporose fracturaire (bisphosphonates, dénosumab), les patients seront suivis de manière prospective et leurs données seront recueillies.

Une mesure de la DEXA et de la microarchitecture osseuse par HRpQCT sera également réalisée en bilatéral aux membres supérieurs afin d'évaluer l'impact de la localisation de la fistule artério-veineuse sur la densité osseuse au regard de l'éventuel impact décrit dans la littérature sur une population hémodialysée les patients

Le bilan de la fibrose rénale sera également analysé sur la base des biopsies rénales réalisées en routine chez les patients transplantés à 3 mois et en cas de biopsies réalisées en raison d'une altération de la fonction rénale. L'évaluation du degré de fibrose sera analysée au regard des anomalies de l'équilibre phosphocalcique pour voir s'il existe un lien entre les deux.

Actuellement la technique de référence pour la détection des calcifications reste le scanner thoracique avec détection des CAC. Cette technique fastidieuse et irradiante est cependant difficilement utilisable en pratique clinique courante. Les calcifications de l'aorte abdominale (AA) sont aussi importantes que les CAC et sont associées à la mortalité par mort subite chez les insuffisants rénaux. Dans la population générale, la détection des calcifications par scanner ou par radiographie de profil au niveau AAA (profil AAB) a montré de bonnes corrélations avec le niveau de CAC. Dans la population générale, la mesure des calcifications AA à partir des images de radiographie de profil utilisées lors de la DEXA semble également démontrer de bonnes sensibilités et spécificités, lorsque les images obtenues par DEXA sont comparées à la radiographie de l'AAB et à la détection des calcifications AA par TDM analyse. Dans une population de greffés, la mise en évidence de calcifications via la DEXA était associée au risque de mortalité cardiovasculaire des patients mais n'a jamais été comparée au profil abdomen vierge qui reste la technique de référence. Dans la population des patients transplantés rénaux, la littérature n'a pas établi de lien entre la détection des calcifications par ces deux techniques (DEXA et scanner abdominal) sur le risque d'événements cardiovasculaires.

L'hypothèse est que la détection et le suivi des calcifications de l'aorte ne pourraient se faire qu'avec ce test simple et rapide, la DEXA, et qu'il pourrait donc être couplé à la mesure de la DMO. Nous étudierons donc la corrélation entre les calcifications de l'aorte abdominale détectées par le scanner abdominal et celles détectées par la DEXA.

Le premier objectif est d'étudier de manière prospective entre 40 et 50 patients greffés. Nous allons mesurer les calcifications observées par DEXA et les suivre dans le temps (première mesure réalisée 3 mois après la greffe, puis une fois par an). Des analyses de corrélation seront réalisées pour évaluer la sensibilité des différentes techniques de détection des calcifications aussi bien entre techniques (scanner abdominal dans les 10 premiers jours post-greffe et à 1 an) qu'entre observateurs (3 observateurs : radiologue, néphrologue et rhumatologue). Une mesure de la différence des calcifications selon les examens sera évaluée pour permettre d'apprécier l'évolution des calcifications chez un même patient en fonction des différents paramètres cliniques et biologiques