Evolução da Densidade Óssea e Calcificações Vasculares Após Transplante Renal

As anomalias ósseas e minerais são frequentes nos doentes transplantados renais e estão associadas a um elevado risco de fractura, mortalidade cardiovascular, mas também a um aumento da frequência de internamentos e, consequentemente, dos custos com cuidados de saúde. A fisiopatologia das desordens ósseas que surgem após o transplante decorre de uma complexa interação entre diferentes fatores. Estes incluem lesões de osteodistrofia renal pré-transplante e perda óssea associada ao próprio transplante renal. Esta perda óssea resulta de uma variedade de causas. O manejo dessas anormalidades ósseas é complexo na prática clínica diária, pois somente a biópsia óssea pode determinar com precisão o tipo de anormalidade presente, sendo esse exame raramente realizado devido ao seu caráter invasivo. A ligação entre o desenvolvimento de anormalidades ósseas e a presença ou mesmo a progressão de calcificações vasculares permanece muito pouco compreendida. Esta ligação é, no entanto, fundamental porque as calcificações vasculares poderiam explicar o aumento do risco de mortalidade cardiovascular nestes doentes. Compreender e diagnosticar precocemente anormalidades ósseas, idealmente de maneira não invasiva, pode ajudar a prevenir a degradação óssea e vascular frequentemente encontrada após o transplante renal.

Apesar da melhora significativa nos últimos anos, a mortalidade, bem como a morbidade cardiovascular, permanecem muito altas em pacientes transplantados renais. O risco anual relatado de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais é de 3,5% a 5%, mesmo após o ajuste para fatores de risco tradicionais (como diabetes, hipertensão, obesidade, tabagismo e dislipidemia). Certos fatores relacionados à doença renal crônica (DRC) ou ao transplante parecem influenciar a alta incidência de eventos cardiovasculares. Estes incluem, entre outros, a duração da diálise antes do transplante, a função do enxerto após o transplante, proteinúria, episódios de rejeição aguda, novos casos de diabetes pós-transplante, os efeitos tóxicos de drogas imunossupressoras, mas também as anormalidades do metabolismo ósseo observadas em pacientes transplantados.

Portanto, é essencial poder avaliar com precisão a presença de anormalidades no metabolismo ósseo por técnicas não invasivas e, assim, determinar se existe ou não uma ligação entre elas e a morbimortalidade cardiovascular. Isso permite um manejo adequado, bem como uma avaliação precisa do impacto de novas drogas no metabolismo ósseo e no futuro dos pacientes transplantados.

Atualmente, o manejo clínico de anormalidades ósseas inclui o uso de marcadores bioquímicos substitutos, como hormônio da paratireoide (PTH), fosfatases alcalinas ósseas (bPhA), osteoprotegerina (OPG), propeptídeo N-terminal do procolágeno tipo I (P1NP), resistente ao tartarato fosfatase ácida tipo 5b (TRAP5b), telopeptídeos de colágeno tipo I C-terminal (CTX), osteocalcina e esclerostina. Existem dados conflitantes na literatura quanto à sua correlação com a análise histológica e histomorfométrica de biópsias ósseas. Esses biomarcadores tendem a ocupar um lugar no diagnóstico e no acompanhamento de pacientes com anormalidades do metabolismo ósseo, bem como, possivelmente, na detecção de calcificações vasculares. No entanto, a eficácia e a confiabilidade dessa abordagem bioquímica ainda precisam ser demonstradas.

Por outro lado, as técnicas de imagem permitem-nos abordar a estrutura óssea. Eles poderiam, portanto, também ser associados a biomarcadores para substituir a biópsia óssea. A densidade óssea por absorciometria de raios X bifotônicos (DEXA) é um método de triagem relativamente preciso e não invasivo para estimar a massa óssea, principalmente trabecular, e que parece ajudar a prever o risco de fratura em pacientes transplantados renais. DEXA é, no entanto, incapaz de avaliar a microarquitetura do osso e fornece apenas uma avaliação bidimensional da densidade óssea. A correlação entre DMO e risco de fratura é, no entanto, muito menos clara em pacientes com insuficiência renal e alguns estudos às vezes até encontram ausência de correlação. Atualmente, um novo software utilizado no DEXA, o Trabecular Bone Score (TBS), parece auxiliar na avaliação da microarquitetura óssea. Essa pontuação é mais frequentemente ponderada com o FRAX para fornecer um valor melhor do risco de fratura. Alguns dados atualmente aparecem na população normal, mas nenhum dado robusto está presente em pacientes com transplante renal.

Por outro lado, o scanner periférico de alta resolução (HRpQCT) fornece informações sobre a microarquitetura óssea, bem como uma medida quantitativa da densidade volumétrica do osso cortical, que é mais impactado durante a insuficiência renal e. Neste contexto, o objetivo dos investigadores neste estudo é coletar todos esses dados biológicos e de imagem para prever a histomorfometria óssea subjacente.

A análise da densidade óssea por DEXA será realizada no nível vertebral, quadril e punho como resultado direto do transplante (primeiros 10 dias após o transplante) aos 3 meses e depois anualmente para todos os pacientes transplantados renais incluídos no estudo. Analisada a relevância deste exame para a detecção de DMO e risco de fratura a longo prazo (estudo longitudinal). O TBS também será avaliado pelo mesmo exame para avaliar sua sensibilidade para detecção de risco de fratura.

O scanner de alta resolução será realizado na parte distal do rádio e da tíbia para avaliação da microarquitetura óssea. Este exame será realizado na mesma frequência que o DEXA.

Em seguida, avaliaremos prospectivamente (aos 3 meses e 12 meses) com acompanhamento longitudinal os vários dados de DMO relacionados à presença e evolução de calcificações vasculares (ver abaixo) detectadas por DEXA, bem como os vários biomarcadores sanguíneos e urinários.

Marcadores como vitamina D, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteocalcina, esclerostina, vitamina K e a forma descarboxilada e desfosforilada da proteína matriz-Gla (MGP) e fator de crescimento de fibroblastos 23 intacto ( FGF23) será avaliado a fim de buscar uma possível relação com a sobrevida do enxerto, o desenvolvimento de calcificações vasculares e o risco de fraturas. Dependendo dos resultados do DEXA realizado e se for considerada uma indicação terapêutica no contexto da osteoporose fractura (bifosfonatos, denosumab), os doentes serão acompanhados prospectivamente e os seus dados serão recolhidos.

Também será realizada a mensuração do DEXA e da microarquitetura óssea pela HRpQCT bilateralmente nos membros superiores a fim de avaliar o impacto da localização da fístula arteriovenosa na densidade óssea tendo em vista o possível impacto descrito na literatura em uma população de hemodiálise pacientes

A avaliação da fibrose renal também será analisada com base nas biópsias renais realizadas rotineiramente em pacientes transplantados aos 3 meses e no caso de biópsias realizadas por deterioração da função renal. A avaliação do grau de fibrose será analisada à luz das anormalidades do equilíbrio fosfocálcico para ver se existe uma ligação entre os dois.

Atualmente a técnica de referência para detecção de calcificações continua sendo o torax com detecção de CAC. Esta técnica tediosa e irradiante é, no entanto, difícil de usar na prática clínica atual. As calcificações da aorta abdominal (AA) são tão importantes quanto a CAC e estão associadas à mortalidade por morte súbita em pacientes com insuficiência renal. Na população geral, a detecção de calcificações por tomografia computadorizada ou por radiografia lateral no nível AAA (perfil AAB) tem mostrado boas correlações com o nível de CAC. Na população geral, a mensuração das calcificações AA com base nas imagens de radiografia lateral utilizadas durante a DEXA também parece demonstrar boas sensibilidades e especificidades, quando as imagens obtidas pela DEXA são comparadas com a radiografia da AAB e com a detecção de calcificações AA pela TC Varredura. Em uma população de pacientes transplantados, a demonstração de calcificações via DEXA foi associada ao risco de mortalidade cardiovascular dos pacientes, mas nunca foi comparada ao abdome em branco de perfil, que continua sendo a técnica padrão. Na população de transplantados renais, a literatura não estabeleceu relação entre a detecção de calcificações por essas duas técnicas (DEXA e cintilografia abdominal) com o risco de eventos cardiovasculares.

A hipótese é que a detecção e o acompanhamento das calcificações na aorta só poderiam ser feitos com este teste simples e rápido, o DEXA, e que, portanto, poderia ser combinado com a medição da DMO. Estudaremos, portanto, a correlação entre as calcificações da aorta abdominal detectadas pela tomografia computadorizada de abdome e as detectadas pelo DEXA.

O primeiro objetivo é estudar prospectivamente entre 40 e 50 pacientes transplantados. Mediremos as calcificações observadas por DEXA e as acompanharemos ao longo do tempo (primeira medição realizada 3 meses após o transplante e depois uma vez por ano). Análises de correlação serão realizadas para avaliar a sensibilidade das diferentes técnicas para a detecção de calcificações, tanto entre técnicas (TC abdominal durante os primeiros 10 dias pós-transplante e 1 ano) quanto entre observadores (3 observadores: radiologista, nefrologista e reumatologista). Será avaliada uma medição da diferença de calcificações de acordo com os exames para possibilitar avaliar a evolução das calcificações no mesmo paciente de acordo com os diferentes parâmetros clínicos e biológicos