Entwicklung der Knochendichte und Gefäßverkalkungen nach einer Nierentransplantation

Knochen- und Mineralanomalien kommen bei Nierentransplantationspatienten häufig vor und gehen mit einem hohen Frakturrisiko und einer kardiovaskulären Mortalität einher, aber auch mit einem Anstieg der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten und damit der Kosten für die Gesundheitsversorgung. Die Pathophysiologie von Knochenerkrankungen, die nach einer Transplantation auftreten, ergibt sich aus einem komplexen Zusammenspiel verschiedener Faktoren. Dazu gehören sowohl prätransplantäre Osteodystrophie-Läsionen der Niere als auch Knochenschwund, der mit der Nierentransplantation selbst einhergeht. Dieser Knochenschwund hat verschiedene Ursachen. Die Behandlung dieser Knochenanomalien ist in der täglichen klinischen Praxis komplex, da nur die Knochenbiopsie die Art der vorliegenden Anomalie genau bestimmen kann und diese Untersuchung aufgrund ihres invasiven Charakters selten durchgeführt wird. Der Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Knochenanomalien und dem Vorhandensein oder sogar dem Fortschreiten von Gefäßverkalkungen ist nach wie vor sehr wenig verstanden. Dieser Zusammenhang ist jedoch von grundlegender Bedeutung, da Gefäßverkalkungen das erhöhte Risiko einer kardiovaskulären Mortalität bei diesen Patienten erklären könnten. Das frühzeitige Erkennen und Diagnostizieren von Knochenanomalien, idealerweise auf nicht-invasive Weise, könnte dazu beitragen, den Knochen- und Gefäßabbau zu verhindern, der häufig nach einer Nierentransplantation auftritt.

Trotz erheblicher Verbesserungen in den letzten Jahren sind die Mortalität und die kardiovaskuläre Morbidität bei Nierentransplantationspatienten nach wie vor sehr hoch. Das gemeldete jährliche Risiko tödlicher oder nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse beträgt 3,5 % bis 5 %, selbst nach Berücksichtigung traditioneller Risikofaktoren (wie Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Rauchen und Dyslipidämie). Bestimmte Faktoren im Zusammenhang mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) oder einer Transplantation scheinen die hohe Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse zu beeinflussen. Dazu gehören unter anderem die Dauer der Dialyse vor der Transplantation, die Funktion des Transplantats nach der Transplantation, Proteinurie, Episoden akuter Abstoßung, neue Fälle von Posttransplantationsdiabetes, die toxische Wirkung von Immunsuppressiva, aber auch die beobachteten Störungen des Knochenstoffwechsels bei Transplantationspatienten.

Daher ist es wichtig, das Vorhandensein von Anomalien im Knochenstoffwechsel mit nicht-invasiven Techniken genau beurteilen zu können und so festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen ihnen und der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität besteht. Dies ermöglicht ein angemessenes Management sowie eine genaue Einschätzung der Auswirkungen neuer Medikamente auf den Knochenstoffwechsel und die Zukunft von Transplantationspatienten.

Derzeit umfasst die klinische Behandlung von Knochenanomalien die Verwendung biochemischer Ersatzmarker wie Parathormon (PTH), alkalische Knochenphosphatasen (bPhA), Osteoprotegerin (OPG), das N-terminale Propeptid von Prokollagen Typ I (P1NP) und Tartratresistenz saure Phosphatase Typ 5b (TRAP5b), C-terminale Kollagen-Typ-I-Telopeptide (CTX), Osteocalcin und Sklerostin. In der Literatur gibt es widersprüchliche Daten bezüglich ihrer Korrelation mit der histologischen und histomorphometrischen Analyse von Knochenbiopsien. Diese Biomarker spielen tendenziell eine Rolle bei der Diagnose und Nachsorge von Patienten mit Anomalien des Knochenstoffwechsels sowie möglicherweise bei der Erkennung von Gefäßverkalkungen. Die Wirksamkeit und Zuverlässigkeit dieses biochemischen Ansatzes muss jedoch noch nachgewiesen werden.

Andererseits ermöglichen bildgebende Verfahren eine Annäherung an die Knochenstruktur. Sie könnten daher auch mit Biomarkern in Verbindung gebracht werden, um eine Knochenbiopsie zu ersetzen. Die Knochendichte mittels biphotonischer Röntgenabsorptiometrie (DEXA) ist eine relativ genaue und nicht-invasive Screening-Methode zur Schätzung der Knochenmasse, hauptsächlich trabekulärer Knochen, und sie scheint dabei zu helfen, das Frakturrisiko bei Nierentransplantationspatienten vorherzusagen. DEXA ist jedoch nicht in der Lage, die Mikroarchitektur von Knochen zu beurteilen und liefert nur eine zweidimensionale Beurteilung der Knochendichte. Der Zusammenhang zwischen BMD und Frakturrisiko ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weitaus weniger klar und einige Studien stellen manchmal sogar fest, dass kein Zusammenhang besteht. Derzeit scheint eine neue in DEXA verwendete Software, der Trabecular Bone Score (TBS), bei der Beurteilung der Knochenmikroarchitektur zu helfen. Dieser Wert wird meist mit dem FRAX gewichtet, um einen besseren Wert für das Frakturrisiko zu erhalten. Einige Daten liegen derzeit in der Normalbevölkerung vor, bei Nierentransplantationspatienten liegen jedoch keine belastbaren Daten vor.

Andererseits liefert der periphere hochauflösende Scanner (HRpQCT) Informationen über die Mikroarchitektur des Knochens sowie eine quantitative Messung der volumetrischen Dichte des kortikalen Knochens, der bei Nierenversagen stärker beeinträchtigt wird. In diesem Zusammenhang besteht das Ziel der Forscher in dieser Studie darin, alle diese biologischen und bildgebenden Daten zu sammeln, um die zugrunde liegende Knochenhistomorphometrie vorherzusagen.

Die Analyse der Knochendichte durch DEXA wird auf Wirbel-, Hüft- und Handgelenksebene als direktes Ergebnis der Transplantation (erste 10 Tage nach der Transplantation) alle 3 Monate und dann jährlich für alle in die Studie einbezogenen Nierentransplantationspatienten durchgeführt. Analyse der Relevanz dieser Untersuchung für die Erkennung von BMD und langfristigem Frakturrisiko (Längsschnittstudie). Mit der gleichen Untersuchung wird auch das TBS beurteilt, um seine Empfindlichkeit für die Erkennung des Frakturrisikos zu beurteilen.

Der hochauflösende Scanner wird am distalen Teil des Radius und der Tibia zur Beurteilung der Knochenmikroarchitektur durchgeführt. Diese Untersuchung wird im gleichen Rhythmus wie die DEXA durchgeführt.

Anschließend werden wir prospektiv (nach 3 Monaten und 12 Monaten) mit einem Längsschnitt-Follow-up die verschiedenen BMD-Daten im Zusammenhang mit dem Vorhandensein und der Entwicklung von Gefäßverkalkungen (siehe unten), die von DEXA erkannt wurden, sowie die verschiedenen Blut- und Urin-Biomarker auswerten.

Marker wie Vitamin D, Ca2 +, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, Osteocalcin, Sklerostin, Vitamin K und die decarboxylierte und dephosphorylierte Form des Matrix-Gla-Proteins (MGP) sowie intakter Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 ( FGF23) wird ausgewertet, um einen möglichen Zusammenhang mit dem Überleben des Transplantats, der Entwicklung von Gefäßverkalkungen und dem Risiko von Frakturen zu ermitteln. Abhängig von den Ergebnissen der durchgeführten DEXA und wenn eine therapeutische Indikation im Zusammenhang mit Frakturosteoporose (Bisphosphonate, Denosumab) in Betracht gezogen wird, werden die Patienten prospektiv beobachtet und ihre Daten erhoben.

Eine Messung von DEXA und der Knochenmikroarchitektur mittels HRpQCT wird auch bilateral in den oberen Gliedmaßen durchgeführt, um den Einfluss der Lage der arteriovenösen Fistel auf die Knochendichte im Hinblick auf die in der Literatur beschriebenen möglichen Auswirkungen auf eine Hämodialysepopulation zu beurteilen Patienten

Die Beurteilung der Nierenfibrose wird auch auf der Grundlage von Nierenbiopsien analysiert, die routinemäßig bei Transplantationspatienten nach 3 Monaten durchgeführt werden, und im Falle von Biopsien, die aufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Die Beurteilung des Ausmaßes der Fibrose wird im Lichte der Anomalien des Phosphokalzium-Gleichgewichts analysiert, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen beiden besteht.

Die Referenztechnik zur Detektion von Verkalkungen bleibt derzeit der Thoraxscanner mit CAC-Detektion. Diese langwierige und bestrahlende Technik ist jedoch in der aktuellen klinischen Praxis nur schwer anzuwenden. Verkalkungen der Bauchaorta (AA) sind ebenso wichtig wie CAC und stehen bei Patienten mit Nierenversagen im Zusammenhang mit der plötzlichen Sterblichkeit. In der Allgemeinbevölkerung zeigte die Erkennung von Verkalkungen mittels CT-Scan oder seitlicher Röntgenaufnahme auf AAA-Ebene (AAB-Profil) eine gute Korrelation mit der CAC-Ebene. In der Allgemeinbevölkerung scheint die Messung von AA-Verkalkungen auf der Grundlage der bei DEXA verwendeten seitlichen Röntgenbilder ebenfalls gute Sensitivitäten und Spezifitäten zu zeigen, wenn die von DEXA erhaltenen Bilder mit der Radiographie des AAB und der Erkennung von AA-Verkalkungen mittels CT verglichen werden Scan. In einer Population von Transplantationspatienten war der Nachweis von Verkalkungen mittels DEXA mit dem Risiko einer kardiovaskulären Mortalität der Patienten verbunden, wurde jedoch nie mit der Profil-Blankabdomen-Methode verglichen, die nach wie vor die Standardtechnik ist. In der Population von Nierentransplantationspatienten konnte in der Fachliteratur kein Zusammenhang zwischen der Erkennung von Verkalkungen durch diese beiden Techniken (DEXA und Bauchscan) und dem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse festgestellt werden.

Die Hypothese ist, dass die Erkennung und Nachverfolgung von Verkalkungen in der Aorta nur mit diesem einfachen und schnellen Test, DEXA, möglich und daher mit der Messung der BMD kombiniert werden könnte. Wir werden daher die Korrelation zwischen Verkalkungen der Bauchaorta untersuchen, die durch einen CT-Scan des Abdomens erkannt werden, und denen, die durch DEXA erkannt werden.

Das erste Ziel besteht darin, prospektiv zwischen 40 und 50 Transplantationspatienten zu untersuchen. Wir werden die von DEXA beobachteten Verkalkungen messen und sie im Laufe der Zeit verfolgen (erste Messung 3 Monate nach der Transplantation, dann einmal im Jahr). Korrelationsanalysen werden durchgeführt, um die Empfindlichkeit der verschiedenen Techniken zur Erkennung von Verkalkungen sowohl zwischen Techniken (Abdominal-CT-Scan während der ersten 10 Tage nach der Transplantation und 1 Jahr) als auch zwischen Beobachtern (3 Beobachter: Radiologe, Nephrologe) zu bewerten und Rheumatologe). Eine Messung der Verkalkungsunterschiede gemäß den Untersuchungen wird ausgewertet, um die Entwicklung der Verkalkungen bei demselben Patienten anhand der verschiedenen klinischen und biologischen Parameter beurteilen zu können