Bendensitet och vaskulära förkalkningsutveckling efter njurtransplantation

Skelett- och mineralavvikelser är frekventa hos njurtransplanterade patienter och är förknippade med hög risk för frakturer, kardiovaskulär dödlighet, men också med ökad frekvens av sjukhusinläggningar och därmed sjukvårdens kostnader. Patofysiologin för benstörningar som uppstår efter transplantation uppstår från en komplex interaktion mellan olika faktorer. Dessa inkluderar både njurosteodystrofilesioner före transplantation och benförlust i samband med själva njurtransplantationen. Denna benförlust beror på en mängd olika orsaker. Hanteringen av dessa benabnormaliteter är komplicerad i daglig klinisk praxis eftersom endast benbiopsi exakt kan fastställa vilken typ av abnormitet som finns, och denna undersökning utförs sällan på grund av dess invasiva natur. Kopplingen mellan utvecklingen av benabnormiteter och förekomsten eller till och med progressionen av vaskulära förkalkningar är fortfarande mycket dåligt förstådd. Denna koppling är dock grundläggande eftersom vaskulära förkalkningar kan förklara den ökade risken för kardiovaskulär dödlighet hos dessa patienter. Att förstå och diagnostisera benavvikelser tidigt, helst på ett icke-invasivt sätt, kan hjälpa till att förhindra ben- och kärlnedbrytning som ofta upptäcks efter njurtransplantation.

Trots betydande förbättringar under de senaste åren förblir dödligheten och kardiovaskulär sjuklighet mycket hög hos njurtransplanterade patienter. Den rapporterade årliga risken för dödliga eller icke-dödliga kardiovaskulära händelser är 3,5 % till 5 %, även efter justering för traditionella riskfaktorer (såsom diabetes, högt blodtryck, fetma, rökning och dyslipidemi). Vissa faktorer relaterade till kronisk njursjukdom (CKD) eller transplantation verkar påverka den höga förekomsten av kardiovaskulära händelser. Dessa inkluderar bland annat dialysens varaktighet före transplantationen, transplantatets funktion efter transplantationen, proteinuri, episoder av akut avstötning, nya fall av diabetes efter transplantation, de toxiska effekterna av immunsuppressiva läkemedel men även observerade avvikelser i benmetabolismen. hos transplanterade patienter.

Det är därför väsentligt att noggrant kunna bedöma förekomsten av abnormiteter i benmetabolismen med icke-invasiva tekniker och därmed avgöra om det finns ett samband mellan dem och kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. Detta möjliggör lämplig hantering såväl som en exakt bedömning av effekten av nya läkemedel på benmetabolism och framtiden för transplanterade patienter.

För närvarande inkluderar den kliniska hanteringen av benabnormaliteter användningen av biokemiska surrogatmarkörer såsom paratyreoideahormon (PTH), benalkaliska fosfataser (bPhA), osteoprotegerin (OPG), den N-terminala propeptiden av prokollagen typ I (P1NP), tartratresistent surt fosfatas typ 5b (TRAP5b), C-terminala kollagen typ I telopeptider (CTX), osteokalcin och sklerostin. Det finns motstridiga data i litteraturen om deras korrelation med histologisk och histomorfometrisk analys av benbiopsier. Dessa biomarkörer tenderar att ta plats vid diagnostik och uppföljning av patienter med abnormiteter i benmetabolismen, samt eventuellt vid upptäckt av vaskulära förkalkningar. Effektiviteten och tillförlitligheten av detta biokemiska tillvägagångssätt återstår dock att demonstreras.

Å andra sidan tillåter bildbehandlingstekniker oss att närma oss benstrukturen. De skulle därför också kunna associeras med biomarkörer för att ersätta benbiopsi. Bendensitet med bi-fotonisk röntgenabsorptiometri (DEXA) är en relativt noggrann och icke-invasiv screeningsmetod för att uppskatta benmassa, främst trabekulär, och som verkar hjälpa till att förutsäga risken för frakturer hos njurtransplanterade patienter. DEXA kan dock inte bedöma benets mikroarkitektur och ger endast en tvådimensionell bedömning av bentätheten. Korrelationen mellan BMD och frakturrisk är dock mycket mindre tydlig hos patienter med nedsatt njurfunktion och vissa studier finner ibland till och med frånvaro av korrelation. För närvarande verkar en ny programvara som används i DEXA, Trabecular Bone Score (TBS), hjälpa till vid bedömningen av benmikroarkitektur. Denna poäng viktas oftast med FRAX för att ge ett bättre värde på frakturrisken. Vissa data förekommer för närvarande i normalpopulationen, men inga robusta data finns hos njurtransplanterade patienter.

Å andra sidan ger den perifera högupplösta skannern (HRpQCT) information om benmikroarkitekturen samt en kvantitativ mätning av det kortikala benets volymetriska täthet, som påverkas mer under njursvikt, och. I detta sammanhang är utredarnas mål i denna studie att samla in alla dessa biologiska och avbildningsdata för att förutsäga den underliggande benhistomorfometrin.

Analysen av bentätheten av DEXA kommer att utföras på kot-, höft- och handledsnivå som ett direkt resultat av transplantationen (första 10 dagarna efter transplantationen) vid 3 månader och sedan årligen för alla njurtransplanterade patienter som ingår i studien. Analyserades av denna undersöknings relevans för detektion av BMD och långtidsfrakturrisk (longitudinell studie). TBS kommer också att bedömas genom samma undersökning för att bedöma dess känslighet för upptäckt av frakturrisk.

Den högupplösta skannern kommer att utföras på den distala delen av radien och skenbenet för utvärdering av benmikroarkitektur. Denna undersökning kommer att utföras med samma frekvens som DEXA.

Sedan kommer vi att utvärdera prospektivt (vid 3 månader och 12 månader) med en longitudinell uppföljning de olika BMD-data relaterade till förekomsten och utvecklingen av vaskulära förkalkningar (se nedan) som upptäckts av DEXA samt de olika blod- och urinbiomarkörerna.

Markörer som vitamin D, Ca2+, PTH, bPhA, OPG, P1NP, TRAP5b, CTX, osteokalcin, sklerostin, vitamin K och den dekarboxylerade och defosforylerade formen av matrix-Gla-proteinet (MGP), och intakt fibroblasttillväxtfaktor 23 ( FGF23) kommer att utvärderas för att söka ett möjligt samband med transplantatöverlevnad, utveckling av vaskulära förkalkninger och risk för frakturer. Beroende på resultaten av den DEXA som utförs och om en terapeutisk indikation övervägs i samband med fraktur osteoporos (bisfosfonater, denosumab), kommer patienterna att följas prospektivt och deras data kommer att samlas in.

En mätning av DEXA och benmikroarkitektur med HRpQCT kommer också att utföras bilateralt i de övre extremiteterna för att bedöma effekten av placeringen av den arteriovenösa fisteln på bentätheten med tanke på den möjliga påverkan som beskrivs i litteraturen på en population av hemodialys patienter

Bedömningen av njurfibros kommer också att analyseras utifrån njurbiopsier som utförs rutinmässigt hos transplanterade patienter vid 3 månader och vid biopsier utförda på grund av försämrad njurfunktion. Bedömningen av graden av fibros kommer att analyseras i ljuset av abnormiteterna i fosfokalcisk balans för att se om det finns ett samband mellan de två.

För närvarande är referenstekniken för detektering av förkalkningar fortfarande bröstskannern med detektering av CAC. Denna tråkiga och bestrålande teknik är dock svår att använda i nuvarande klinisk praxis. Förkalkningar av bukaorta (AA) är lika viktiga som CAC och är associerade med plötslig dödsdödlighet hos patienter med njursvikt. I den allmänna befolkningen har detektering av förkalkningar genom CT-skanning eller genom lateral radiografi på AAA-nivå (AAB-profil) visat goda korrelationer med nivån av CAC. I den allmänna befolkningen verkar mätningen av AA-förkalkning baserad på de laterala röntgenbilderna som användes under DEXA också visa goda känsligheter och specificiteter, när bilderna som erhållits av DEXA jämförs med röntgen av AAB och med detektion av AA-förkalkning med CT skanna. I en population av transplanterade patienter var påvisandet av förkalkning via DEXA associerat med risken för kardiovaskulär mortalitet hos patienter men har aldrig jämförts med profilen blank buk som fortfarande är standardtekniken. I populationen av njurtransplanterade patienter har litteraturen inte fastställt ett samband mellan detektion av förkalkning med dessa två tekniker (DEXA och bukskanning) på risken för kardiovaskulära händelser.

Hypotesen är att upptäckt och uppföljning av förkalkningar i aorta endast skulle kunna göras med detta enkla och snabba test, DEXA, och att det därför skulle kunna kombineras med mätning av BMD. Vi kommer därför att studera sambandet mellan förkalkningar av bukaorta som detekteras med CT-skanning av buken och de som detekteras av DEXA.

Det första målet är att prospektivt studera mellan 40 och 50 transplanterade patienter. Vi kommer att mäta de förkalkningar som observerats av DEXA och följa dem över tid (första mätningen utförs 3 månader efter transplantationen och sedan en gång om året). Korrelationsanalyser kommer att utföras för att bedöma känsligheten hos de olika teknikerna för detektering av förkalkning både mellan tekniker (abdominal CT-skanning under de första 10 dagarna efter transplantation och vid 1 år) samt mellan observatörer (3 observatörer: radiolog, nefrolog och reumatolog). Ett mått på skillnaden i förkalkning enligt undersökningarna kommer att utvärderas för att göra det möjligt att bedöma utvecklingen av förkalkning hos samma patient enligt de olika kliniska och biologiska parametrarna