Defactinib ja VS-6766 potilaiden hoitoon, joilla on metastasoitunut uveaalinen melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu metastaattinen uveal melanooma
• Arvioitu elinajanodote vähintään 12 viikkoa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Mitattavissa oleva sairaus spiraalitietokonetomografiaan (CT) tai magneettikuvaukseen (MRI) perustuvan vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaan, kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Korjattu QT-aika (QTc) < 470 ms (laskettu Friderician korjauskaavalla, keskiarvo 3 EKG:stä)
• Hemoglobiini (Hb) >= 9,0 g/dl (suoritettu kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (suoritettu kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (suoritetaan kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (suoritettu kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Albumiini >= 3,0 mg/dl (suoritetaan kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Kreatiinifosfokinaasi (CPK) = < 2,5 x ULN (suoritettu kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, ellei se ole kasvanut kasvaimen vuoksi, jolloin jopa 5 x ULN on sallittu (suoritetaan kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen potilaan lähtöä oikeudenkäynnissä)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 45 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (suoritettu kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 ilman antikoagulaatiota tai terapeuttisia tasoja antikoagulantin läsnä ollessa (suoritetaan kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN ilman antikoagulaatiota tai terapeuttiset tasot antikoagulantin läsnä ollessa (suoritetaan kahden viikon sisällä [päivä -14 - päivä 1] ennen kuin potilas menee tutkimukseen)
• Potilaat, joilla on riittävä sydämen toiminta (vasemman kammion ejektiofraktio >= 50 %) kaikukardiografialla tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA)
• Ei aktiivista retinopatiaa tai verkkokalvon laskimotukoksia, jotka on vahvistettu täydellisellä oftalmologisella tutkimuksella silmässä, jossa ei ole uveaalisen melanooman vaikutusta
• Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisista vaikutuksista vähintään asteeseen 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaan. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerisen neuropatian aste = < 2. Tutkittavat, joilla on muita toksisuuksia, jotka ovat vakaita tukihoidossa, voidaan sallia osallistua sponsorin etukäteen antamalla luvalla.
• 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset
• Naiset, joilla on lisääntymispotentiaalia, ja heidän miespuoliset kumppaninsa sopivat käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] suositusten mukaisesti tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen)
• Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä toimimaan yhteistyössä hoidon ja seurannan kanssa
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito, biologinen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (nitrosoureat, mitomysiini-C kuusi viikkoa) ennen hoitoa.
2. Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet. Poikkeuksena ovat hiustenlähtö tai tietyt asteen 1 toksisuudet, joiden ei pitäisi tutkijan ja DDU:n mielestä sulkea pois potilasta.

3. Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
   • Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden perustason arvioinnin välillä vähintään 28 päivään.
4. Gilbertin oireyhtymä, jolla on diagnosoitu kohonnut epäsuora (konjugoitumaton) bilirubiini (>1,2 mg/dl) vähintään kahdesti normaalilla suoralla bilirubiinilla ilman hemolyysiä tai rakenteellista maksavauriota.
5. Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymuotoa (oraalinen, injektoitu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä) ja kondomi) hyväksymishetkestä alkaen, kokeen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen.
6. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva puoliso (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin olla synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.
7. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) tai pieni leikkaus 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta ja josta potilas ei ole vielä toipunut.
8. Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia DVT/PE:n vuoksi, voidaan muuntaa pienimolekyylipainoiseksi hepariiniksi (LMWH).
9. Akuutti tai krooninen haimatulehdus.
10. Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio.
11. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
12. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt imeytyminen maha-suolikanavasta mahalaukun poistoleikkauksen tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi.
13. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai divertikuliitti.
14. Potilaat, joilla on ollut oireista sappikivitautia tai kolekystiittiä kuuden kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

15. Samanaikaiset silmäsairaudet silmässä, joihin uveal-melanooma ei vaikuta:

    1. Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon laskimotukos (RVO), jotka altistavat RVO:lle, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes
    2. Potilaat, joilla on verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
    3. Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja.
16. Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA]), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus.
17. Potilaat, jotka ovat altistuneet vahvoille CYP3A4- ja CYP2C9-estäjille 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja.
18. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen, kun hän osallistuu tähän vaiheen II tutkimukseen VS-6766:sta yhdessä VS-

6063. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää. 19. Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyys tutkimustuotteen jollekin inaktiiviselle aineosalle (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, mannitoli, magnesiumstearaatti). 20. Aikaisempi kortikosteroidi syövän vastaisena hoitona vähintään 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeiden ensimmäisestä vastaanottamisesta. 21. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.