Defactinib és VS-6766 áttétes uvealis melanomában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt metasztatikus uvealis melanoma
• A várható élettartam legalább 12 hét
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Spirálszámítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálat alapján mérhető betegség a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 szerint, minden radiológiai vizsgálatot a regisztrációt megelőző 28 napon belül el kell végezni. Korrigált QT-intervallum (QTc) < 470 ms (a Fridericia korrekciós képlettel számítva, 3 elektrokardiogram [EKG] átlaga)
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (két héten belül [-14. naptól 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Albumin >= 3,0 mg/dl (két héten belül [-14. naptól 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Kreatin-foszfokináz (CPK) = < 2,5 x ULN (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN, hacsak nem daganat miatt emelkedett, ebben az esetben legfeljebb 5 x ULN megengedett (két héten belül [-14. naptól 1. napig] a beteg távozása előtt) a tárgyaláson)
• Számított kreatinin-clearance >= 45 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,5 véralvadásgátló hiányában vagy terápiás szintek véralvadásgátló jelenlétében (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Részleges thromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN véralvadásgátló vagy terápiás szintek véralvadásgátló jelenlétében (két héten belül [a -14. naptól az 1. napig], mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban)
• Megfelelő szívműködésű betegek (a bal kamrai ejekciós frakció >= 50%) echokardiográfiával vagy többszörös felvételezésű (MUGA) vizsgálattal
• Nincs aktív retinopátia vagy retina véna elzáródás, amelyet teljes szemészeti vizsgálat igazolt az uvealis melanoma által nem érintett szemben
• Megfelelő felépülés a korábbi kezelésekkel kapcsolatos toxicitásokból legalább 1-es fokozatra a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 verziója szerint. Ez alól kivételt képez az alopecia és a perifériás neuropátia fokozata = < 2. A szponzor előzetes jóváhagyásával olyan alanyok is részt vehetnek, akiknél a szupportív terápia során stabilan fennálló egyéb toxicitások állnak fenn.
• 18 év feletti férfiak és nők
• A reproduktív potenciállal rendelkező nőstények és férfi partnereik megállapodnak abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (a Klinikai Vizsgálat Facilitációs Csoportja [CFTG] ajánlásai szerint a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig)
• Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie együttműködni a kezelésben és a nyomon követésben
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést

Kizárási kritériumok:

1. Sugárterápia (kivéve palliatív okokból), endokrin terápia, biológiai terápia, immunterápia vagy kemoterápia a kezelést megelőző négy hétben (nitrozoureáknál hat hétig, Mitomycin-C).
2. A korábbi kezelések folyamatos toxikus megnyilvánulásai. Ez alól kivételt képeznek az alopecia vagy bizonyos 1. fokozatú toxicitások, amelyek a Vizsgáló és a DDU véleménye szerint nem zárhatják ki a beteget.

3. Ismert, kezeletlen vagy aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok (előrehaladó vagy kortikoszteroidokat igényelnek a tüneti kezelés érdekében). Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

   • A központi idegrendszeren kívül értékelhető vagy mérhető betegség van jelen.
   • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése utáni javulás radiográfiás kimutatása, és a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a betegség kiindulási állapotfelmérése között legalább 28 napig nincs bizonyíték átmeneti progresszióra.
4. Gilbert-szindróma, amelyet legalább két alkalommal emelkedett indirekt (nem konjugált) bilirubinnal (>1,2 mg/dl) diagnosztizáltak normál direkt bilirubinszint mellett hemolízis vagy strukturális májkárosodás hiányában.
5. Terhesség (vagy már terhes vagy szoptató) képesség. Mindazonáltal azon nőbetegek, akiknek a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a beiratkozás előtt, és vállalják, hogy két orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási formát (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás és óvszer) alkalmaznak, méhen belüli eszközzel és óvszerrel, spermicid géllel ellátott rekeszizommal rendelkeznek. és óvszer) a beleegyezés időpontjától, a vizsgálat ideje alatt és azt követően hat hónapig alkalmasnak minősülnek.
6. Férfi betegek, akiknek partnere fogamzóképes (kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy a vizsgálat során és azt követően hat hónapig orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási mód [óvszer plusz spermicid] használatával ne tegyenek gyermeknemzést. A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid gélt), hogy megelőzzék a magzat vagy újszülött expozícióját.
7. Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését), vagy kisebb műtét a vizsgálatba lépést követő 2 héten belül, és amelyből a beteg még nem gyógyult meg.
8. Kezelés warfarinnal. A MVT/PE miatt warfarint szedő betegek kis molekulatömegű heparinra (LMWH) alakíthatók át.
9. Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
10. Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.
11. Szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV).
12. Olyan betegek, akik gyomoreltávolítás vagy aktív gyulladásos bélbetegség miatt nem képesek lenyelni az orális gyógyszereket, vagy a gyomor-bélrendszeri felszívódás károsodott.
13. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy divertikulitisz a kórtörténetben.
14. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti epehólyag-gyulladás vagy epehólyag-gyulladás szerepel a felvételt megelőző hat hónapon belül.

15. Egyidejű szemészeti rendellenességek a szemben, amelyeket az uvealis melanoma nem érint:

    1. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében retinavéna elzáródás (RVO) szerepel, amelyek hajlamosító tényezők az RVO-ra, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a nem kontrollált cukorbetegséget
    2. Betegek, akiknek a kórelőzményében retinapatológia szerepel, vagy olyan látható retinapatológiát mutattak, amely az RVO kockázati tényezőjének tekinthető, a tonometriával mért intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy más jelentős szembetegség, például anatómiai eltérések, amelyek növelik az RVO kockázatát.
    3. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szaruhártya-erózió (a szaruhártya epitéliumának instabilitása), szaruhártya-degeneráció, aktív vagy visszatérő keratitis és egyéb súlyos szemfelszíni gyulladásos állapotok szerepelnek.
16. Egyidejű pangásos szívelégtelenség, korábbi III/IV. osztályú szívbetegség (New York Heart Association [NYHA]), szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy súlyos obstruktív tüdőbetegség.
17. Azok a betegek, akik erős CYP3A4 és erős CYP2C9 gátlóknak voltak kitéve az első adagot megelőző 7 napon belül. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt.
18. Részt vesz vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, miközben részt vesz ebben a II. fázisú VS-6766 vizsgálatban a VS-vel kombinálva

6063. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható. 19. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében túlérzékenyek voltak a vizsgálati készítmény bármely inaktív összetevőjére (hidroxipropil-metil-cellulóz, mannit, magnézium-sztearát). 20. Kortikoszteroidok rákellenes terápiaként a vizsgálati gyógyszerek első kézhezvételétől számított legalább 14 napon belül. 21. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a klinikai vizsgálatra.