Defactinib e VS-6766 per il trattamento di pazienti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

• Melanoma uveale metastatico confermato istologicamente
• Aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 sulla base della tomografia computerizzata a spirale (TC) o della risonanza magnetica (MRI), tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione. Intervallo QT corretto (QTc) < 470 ms (come calcolato dalla formula di correzione di Fridericia, media su 3 elettrocardiogrammi [ECG])
• Emoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi la sperimentazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi lo studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente entri nello studio)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi lo studio)
• Albumina >= 3,0 mg/dL (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi lo studio)
• Creatina fosfochinasi (CPK) =< 2,5 x ULN (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi lo studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN a meno che non sia aumentata a causa di un tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente vada al processo)
• Clearance della creatinina calcolata >= 45 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (eseguita entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente inizi lo studio)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5 in assenza di anticoagulanti o livelli terapeutici in presenza di anticoagulanti (eseguiti entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente entri nello studio)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN in assenza di anticoagulanti o livelli terapeutici in presenza di anticoagulanti (eseguiti entro due settimane [dal giorno -14 al giorno 1] prima che il paziente entri nello studio)
• Pazienti con funzione cardiaca adeguata (frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50%) all'ecocardiografia o alla scansione MUGA (Multigated Acquisition Scan)
• Nessuna retinopatia attiva o occlusione della vena retinica confermata dall'esame oftalmologico completo nell'occhio non affetto da melanoma uveale
• Adeguato recupero dalle tossicità correlate ai trattamenti precedenti almeno al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e il grado di neuropatia periferica =<2. I soggetti con altre tossicità che sono stabili sulla terapia di supporto possono essere autorizzati a partecipare previa approvazione da parte dello sponsor
• Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni
• Le donne con potenziale riproduttivo e i loro partner maschi accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio)
• Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, terapia biologica, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C) prima del trattamento.
2. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Fanno eccezione l'alopecia o alcune tossicità di grado 1, che secondo l'opinione dello sperimentatore e del DDU non dovrebbero escludere il paziente.

3. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   • È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
   • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia per almeno 28 giorni.
4. Sindrome di Gilbert diagnosticata con bilirubina indiretta (non coniugata) elevata (>1,2 mg/dl) almeno due volte con bilirubina diretta normale in assenza di emolisi o danno epatico strutturale.
5. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione approvate dal medico (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) dal momento del consenso, durante il processo e per i sei mesi successivi sono considerati ammissibili.
6. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione approvata dal medico [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'ingresso nello studio e da cui il paziente non si è ancora ripreso.
8. Trattamento con warfarin. I pazienti in warfarin per TVP/EP possono essere convertiti in eparina a basso peso molecolare (LMWH).
9. Pancreatite acuta o cronica.
10. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva incontrollata.
11. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
12. Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
13. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o diverticolite.
14. Pazienti con anamnesi di colelitiasi sintomatica o colecistite entro sei mesi prima dell'arruolamento.

15. Disturbi oculari concomitanti nell'occhio non affetto da melanoma uveale:

    1. Pazienti con anamnesi di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato
    2. Pazienti con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
    3. Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
16. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
17. Pazienti esposti a potenti inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9 nei 7 giorni precedenti la prima dose. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni.
18. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase II di VS-6766 in combinazione con VS-

6063. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile. 19. Pazienti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto sperimentale. 20. - Precedente corticosteroidi come terapia antitumorale entro un minimo di 14 giorni dal primo ricevimento dei farmaci in studio. 21. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.