Defactinib en VS-6766 voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd oogmelanoom
• Voorspelde levensverwachting van minimaal 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 gebaseerd op spiraal computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan, alle radiologische onderzoeken moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie worden uitgevoerd. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 470 ms (zoals berekend met de Fridericia-correctieformule, gemiddeld over 3 elektrocardiogrammen [ECG's])
• Hemoglobine (Hb) >= 9,0 g/dL (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt aan het onderzoek begint)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt aan het onderzoek begint)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt aan het onderzoek begint)
• Serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt op proef gaat)
• Albumine >= 3,0 mg/dL (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt op proef gaat)
• Creatinefosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt aan het onderzoek begint)
• Alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN tenzij verhoogd vanwege tumor, in welk geval tot 5 x ULN is toegestaan ​​(uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt gaat op het proces)
• Berekende creatinineklaring >= 45 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt aan het onderzoek begint)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 in afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus in aanwezigheid van antistolling (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt op proef gaat)
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN in afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus in aanwezigheid van antistolling (uitgevoerd binnen twee weken [dag -14 tot dag 1] voordat de patiënt op proef gaat)
• Patiënten met een adequate hartfunctie (linker ventriculaire ejectiefractie >= 50%) door echocardiografie of multigated acquisitie scan (MUGA) scan
• Geen actieve retinopathie of occlusie van de retinale ader, bevestigd door volledig oftalmologisch onderzoek in het oog, niet beïnvloed door oogmelanoom
• Adequaat herstel van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad =< 2. Proefpersonen met andere toxiciteiten die stabiel zijn op ondersteunende therapie kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen met voorafgaande toestemming van de sponsor
• Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder
• Vrouwen met reproductief potentieel en hun mannelijke partners komen overeen om zeer effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken (volgens de aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group [CFTG] tijdens de proef en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Schriftelijke (getekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie, biologische therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorafgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C) vóór de behandeling.
2. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde Graad 1 toxiciteiten, die naar de mening van de Onderzoeker en de DDU de patiënt niet dienen uit te sluiten.

3. Bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (progressie of corticosteroïden nodig voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

   • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS is aanwezig.
   • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de baseline ziektebeoordeling gedurende ten minste 28 dagen.
4. Gilbertsyndroom gediagnosticeerd met verhoogd indirect (ongeconjugeerd) bilirubine (> 1,2 mg / dl) ten minste twee keer met normaal direct bilirubine in afwezigheid van hemolyse of structurele leverschade.
5. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger of borstvoeding gevend). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee medisch goedgekeurde vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) vanaf het moment van toestemming, tijdens het proces en gedurende zes maanden daarna komen in aanmerking.
6. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van medisch goedgekeurde anticonceptie [condoom plus zaaddodend middel] te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
7. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), of kleine operatie binnen 2 weken na deelname aan de studie en waarvan de patiënt nog niet is hersteld.
8. Behandeling met warfarine. Patiënten die warfarine gebruiken voor DVT/PE kunnen worden omgezet naar laagmoleculaire heparine (LMWH).
9. Acute of chronische pancreatitis.
10. Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.
11. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
12. Patiënten met het onvermogen om orale medicatie door te slikken of een verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmziekte.
13. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of diverticulitis.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische cholelithiase of cholecystitis binnen zes maanden vóór inschrijving.

15. Gelijktijdige oogaandoeningen in het oog die niet worden beïnvloed door oogmelanoom:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes
    2. Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
    3. Patiënten met een voorgeschiedenis van hoornvlieserosie (instabiliteit van hoornvliesepitheel), hoornvliesdegeneratie, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen van het oogoppervlak.
16. Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris of ernstige obstructieve longziekte.
17. Patiënten blootgesteld aan sterke CYP3A4- en sterke CYP2C9-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen.
18. Deelneemt aan of van plan is om deel te nemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, terwijl u deelneemt aan dit Fase II-onderzoek van VS-6766 in combinatie met VS-

6063. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn. 19. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de inactieve ingrediënten (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct. 20. Voorafgaande corticosteroïden als behandeling tegen kanker binnen minimaal 14 dagen na de eerste ontvangst van de onderzoeksgeneesmiddelen. 21. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.